Stickstoffmonoxid (NO)

Drei NO-Synthasen produzieren NO fuer unterschiedliche Zwecke:

eNOS (endotheliale NO-Synthase, NOS3): Wird konstitutiv in Endothelzellen exprimiert und produziert geringe, pulsatile NO-Mengen (Pikomol-Bereich). Hauptfunktionen: Vasodilatation (ueber Aktivierung der loeslichen Guanylatzyklase und cGMP-Erhoehung in glatten Muskelzellen), Hemmung der Thrombozytenaggregation, Hemmung der Leukozyten-Adhaesion und anti-atherosklerotische Wirkung. eNOS benoetigt Tetrahydrobiopterin (BH4) als Cofaktor - bei BH4-Mangel entkoppelt eNOS und produziert statt NO Superoxid (eNOS-Entkopplung).

nNOS (neuronale NO-Synthase, NOS1): Wird konstitutiv in Neuronen exprimiert. Produziert NO fuer Neurotransmission, synaptische Plastizitaet (LTP/LTD), zerebrale Durchblutungsregulation und Schmerzverarbeitung. nNOS wird calcium-abhaengig durch NMDA-Rezeptor-Aktivierung stimuliert.

iNOS (induzierbare NO-Synthase, NOS2): Wird bei Entzuendung (durch TNF-alpha, IL-1-beta, IFN-gamma, LPS) in Makrophagen, Mikroglia und anderen Zellen hochreguliert. Produziert grosse NO-Mengen (Nanomol-Bereich, 100-1000x mehr als eNOS/nNOS) ueber Stunden bis Tage. Hauptfunktion: Pathogenabwehr durch zytotoxische NO-Konzentrationen. Problem: Bei chronischer Entzuendung wird iNOS dauerhaft aktiv.

NO hemmt reversibel Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase) der Atmungskette durch Konkurrenz mit Sauerstoff an der Bindestelle. Dies drosselt die ATP-Produktion und kann bei hohen NO-Konzentrationen die mitochondriale Funktion erheblich beeintraechtigen.

In der Kombination mit Superoxid (O2-) entsteht Peroxynitrit (ONOO-), ein hochreaktives Molekuel, das irreversibel Proteine (Tyrosinnitrierung), Lipide und DNA schaedigt. Die Reaktion NO + O2- zu ONOO- ist diffusionskontrolliert und laeuft schneller ab als die SOD-katalysierte Superoxid-Entgiftung.

Der NO/ONOO--Zyklus (beschrieben von Martin Pall) beschreibt einen Teufelskreis: Entzuendung aktiviert iNOS, iNOS produziert NO, NO reagiert mit Superoxid zu ONOO-, ONOO- schaedigt Mitochondrien (mehr Superoxid), schaedigt BH4 (eNOS-Entkopplung, noch mehr Superoxid) und aktiviert NF-kappaB (mehr Entzuendung, mehr iNOS).