Regulatorische T-Zellen (Tregs)

Tregs machen etwa 5-10 % der CD4'-T-Zellen im Blut aus und sind unverzichtbar für die Immunhomöostase.

Zwei Haupttypen:

• Thymische Tregs (tTregs): Entstehen im Thymus während der T-Zell-Reifung. Sie erkennen Selbst-Antigene und verhindern von Geburt an Autoimmunität. FoxP3 wird während der thymischen Selektion exprimiert.
• Periphere Tregs (pTregs): Entstehen in der Peripherie aus konventionellen CD4'-T-Zellen unter dem Einfluss von TGF-β, Retinsäure und bestimmten Darm-Mikrobiom-Metaboliten (v. a. kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat). Besonders wichtig an Schleimhäuten (Darm, Lunge) für die Toleranz gegenüber Nahrungsantigenen und kommensalen Bakterien.

Suppressionsmechanismen:

Tregs unterdrücken Immunantworten über mehrere Wege:

• IL-10 und TGF-β: Antiinflammatorische Zytokine, die Effektorzellen hemmen.
• CTLA-4: Kompetition mit CD28 um die kostimulatorischen Liganden B7.1/B7.2 auf antigenpräsentierenden Zellen -> reduzierte T-Zell-Aktivierung.
• IL-2-Konsumption: Tregs verbrauchen IL-2 (über ihre hohe CD25-Expression), das Effektor-T-Zellen zum Überleben und zur Proliferation benötigen.
• Granzym/Perforin: Direkte Lyse überaktivierter Effektorzellen in bestimmten Kontexten.
• Metabolische Disruption: Erzeugung von Adenosin über CD39/CD73, das immunsuppressiv wirkt.

FoxP3 - der Master-Regulator:

FoxP3 (Forkhead box P3) ist der Transkriptionsfaktor, der die Treg-Identität und -Funktion bestimmt. Mutationen im FoxP3-Gen verursachen das IPEX-Syndrom (Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) - eine schwere, lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung im Säuglingsalter, die zeigt, wie essenziell Tregs für die Immunhomöostase sind.

Tregs bei Autoimmunerkrankungen:

• Numerische Reduktion: Bei vielen Autoimmunerkrankungen (MS, SLE, Typ-1-Diabetes, rheumatoide Arthritis) wird eine reduzierte Anzahl oder ein verminderter Anteil von Tregs beschrieben.
• Funktionelle Defizienz: Tregs können in ausreichender Zahl vorhanden sein, aber funktionell beeinträchtigt - z. B. durch ein entzündliches Zytokinmilieu (TNF-α, IL-6), das die Treg-Suppressionsfähigkeit reduziert.
• Treg-Instabilität: Unter stark entzündlichen Bedingungen können Tregs ihre FoxP3-Expression verlieren und zu proinflammatorischen Th17-Zellen konvertieren (Treg/Th17-Plastizität) - ein Mechanismus, der Autoimmunschübe verstärken kann.

Tregs und das Mikrobiom:

Die Darm-Mikrobiota spielt eine zentrale Rolle bei der Induktion peripherer Tregs. Clostridium-Cluster IV und XIVa produzieren Butyrat, das die FoxP3-Expression fördert. Dysbiose (z. B. durch Antibiotika) kann die pTreg-Induktion beeinträchtigen und die Autoimmunbereitschaft erhöhen.