Tau-Protein

Tau wird durch das MAPT-Gen auf Chromosom 17 kodiert und kommt in sechs Isoformen vor (durch alternatives Spleißen), die sich in der Anzahl der Mikrotubuli-Bindungsdomänen (3R und 4R) und N-terminalen Inserts unterscheiden.

Physiologische Funktion:

• Mikrotubuli-Stabilisierung: Tau bindet an die Außenseite von Mikrotubuli und stabilisiert deren Struktur. Mikrotubuli bilden das Schienennetz des Neurons, auf dem Motorproteine (Kinesin, Dynein) Mitochondrien, synaptische Vesikel und Signalmoleküle transportieren.
• Axonaler Transport: Ohne stabile Mikrotubuli bricht der axonale Transport zusammen -> Synapsen werden nicht mehr versorgt -> synaptische Dysfunktion -> neuronale Degeneration.
• Signaltransduktion: Tau interagiert mit Signalkinasen und -phosphatasen und beeinflusst zelluläre Signalwege.

Pathologische Phosphorylierung:

Tau enthält 85 potenzielle Phosphorylierungsstellen. Im gesunden Gehirn sind 2-3 davon phosphoryliert (reguliert den Bindungszustand an Mikrotubuli). Bei Tauopathien sind 20-40+ Stellen phosphoryliert (Hyperphosphorylierung):

• Konsequenz 1: Tau verliert die Affinität zu Mikrotubuli und löst sich -> Mikrotubuli-Destabilisierung -> axonaler Transport-Kollaps.
• Konsequenz 2: Freies, hyperphosphoryliertes Tau aggregiert: Monomere -> Oligomere -> paired helical filaments (PHFs) -> Neurofibrilläre Tangles (NFTs).
• Konsequenz 3: Tau-Oligomere sind - analog zu Aβ-Oligomeren und α-Synuclein-Oligomeren - die toxischste Form: Sie stören die synaptische Funktion und induzieren weitere Tau-Pathologie.

Kinasen und Phosphatasen im Ungleichgewicht:

• Tau-Kinasen (phosphorylieren): GSK-3β (Glykogen-Synthase-Kinase 3β), CDK5, DYRK1A, MARK. Ihre Überaktivierung treibt die Hyperphosphorylierung.
• Tau-Phosphatasen (dephosphorylieren): PP2A (Protein Phosphatase 2A) - verantwortlich für ~70 % der Tau-Dephosphorylierung. PP2A-Aktivität ist bei Alzheimer reduziert.

Prionartiges Spreading:

Ähnlich wie α-Synuclein breitet sich pathologisches Tau von Neuron zu Neuron aus (trans-synaptisches Spreading). Fehlgefaltetes Tau wird freigesetzt, von benachbarten Neuronen aufgenommen und induziert dort die Fehlfaltung von nativem Tau. Die Ausbreitung folgt einem stereotypischen Muster (Braak-Stadien bei Alzheimer: erst Entorhinaler Kortex -> Hippocampus -> Neokortex).

Tauopathien:

Erkrankungen mit primärer Tau-Pathologie:

• Alzheimer-Krankheit: Kombinierte Aβ- und Tau-Pathologie. Tau-Tangles korrelieren stärker mit dem Grad der Demenz als Amyloid-Plaques.
• Frontotemporale Demenz (FTD): MAPT-Mutationen verursachen familiäre Formen. 3R- vs. 4R-Isoformen definieren Subtypen.
• Progressive supranukleäre Blickparese (PSP): Prädominant 4R-Tau.
• Kortikobasale Degeneration (CBD): Prädominant 4R-Tau.
• Chronische traumatische Enzephalopathie (CTE): Tau-Pathologie nach wiederholten Kopftraumata (z. B. bei Kontaktsportlern).
• Pick-Krankheit: Prädominant 3R-Tau (Pick-Körperchen).

Tau und Mitochondrien:

Hyperphosphoryliertes Tau beeinträchtigt den mitochondrialen Transport in Axone, was zu einem Energiedefizit in den Synapsen führt. Zudem interagiert pathologisches Tau direkt mit mitochondrialen Proteinen und stört die Atmungskette.