Wenn bei Demenz-Erkrankungen von neurofibrillären Tangles die Rede ist, handelt es sich um aggregiertes Tau-Protein. Wichtig zu wissen: Bei Alzheimer korreliert der Grad der Tau-Pathologie stärker mit den kognitiven Symptomen als die Amyloid-Plaques - Tau ist der bessere Indikator für den tatsächlichen Neuronenverlust.
Was im Körper passiert
Stell dir Mikrotubuli als Schienennetz eines Neurons vor, auf dem lebenswichtige Güter (Mitochondrien, Vesikel, Wachstumsfaktoren) zu den Synapsen transportiert werden. Tau ist der 'Gleisbauer', der die Schienen zusammenhält. Wenn Tau durch Hyperphosphorylierung von den Gleisen abfällt, kollabiert das Transportsystem - und ohne Nachschub sterben die Synapsen. Gleichzeitig klumpt das freie Tau zusammen und bildet die Tangles, die das Neuron von innen ausfüllen und letztlich zerstören.
Tau-Protein: Tau ist ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein (MAP), das in Neuronen die Stabilität und Funktion des Zytoskeletts reguliert. In seiner normalen Form fördert es die Assemblierung und Stabilisierung von Mikrotubuli, die als intrazelluläres Transportsystem für Organellen, Vesikel und Signalmoleküle dienen. Bei Hyperphosphorylierung löst sich Tau von den Mikrotubuli, aggregiert zu neurofibrillären Tangles (NFTs) und treibt die Neurodegeneration bei Alzheimer und anderen Tauopathien voran.
Tau wird durch das MAPT-Gen auf Chromosom 17 kodiert und kommt in sechs Isoformen vor (durch alternatives Spleißen), die sich in der Anzahl der Mikrotubuli-Bindungsdomänen (3R und 4R) und N-terminalen Inserts unterscheiden.
Physiologische Funktion:
- Mikrotubuli-Stabilisierung: Tau bindet an die Außenseite von Mikrotubuli und stabilisiert deren Struktur. Mikrotubuli bilden das Schienennetz des Neurons, auf dem Motorproteine (Kinesin, Dynein) Mitochondrien, synaptische Vesikel und Signalmoleküle transportieren.
- Axonaler Transport: Ohne stabile Mikrotubuli bricht der axonale Transport zusammen -> Synapsen werden nicht mehr versorgt -> synaptische Dysfunktion -> neuronale Degeneration.
- Signaltransduktion: Tau interagiert mit Signalkinasen und -phosphatasen und beeinflusst zelluläre Signalwege.
Pathologische Phosphorylierung:
Tau enthält 85 potenzielle Phosphorylierungsstellen. Im gesunden Gehirn sind 2-3 davon phosphoryliert (reguliert den Bindungszustand an Mikrotubuli). Bei Tauopathien sind 20-40+ Stellen phosphoryliert (Hyperphosphorylierung):
- Konsequenz 1: Tau verliert die Affinität zu Mikrotubuli und löst sich -> Mikrotubuli-Destabilisierung -> axonaler Transport-Kollaps.
- Konsequenz 2: Freies, hyperphosphoryliertes Tau aggregiert: Monomere -> Oligomere -> paired helical filaments (PHFs) -> Neurofibrilläre Tangles (NFTs).
- Konsequenz 3: Tau-Oligomere sind - analog zu Aβ-Oligomeren und α-Synuclein-Oligomeren - die toxischste Form: Sie stören die synaptische Funktion und induzieren weitere Tau-Pathologie.
Kinasen und Phosphatasen im Ungleichgewicht:
- Tau-Kinasen (phosphorylieren): GSK-3β (Glykogen-Synthase-Kinase 3β), CDK5, DYRK1A, MARK. Ihre Überaktivierung treibt die Hyperphosphorylierung.
- Tau-Phosphatasen (dephosphorylieren): PP2A (Protein Phosphatase 2A) - verantwortlich für ~70 % der Tau-Dephosphorylierung. PP2A-Aktivität ist bei Alzheimer reduziert.
Prionartiges Spreading:
Ähnlich wie α-Synuclein breitet sich pathologisches Tau von Neuron zu Neuron aus (trans-synaptisches Spreading). Fehlgefaltetes Tau wird freigesetzt, von benachbarten Neuronen aufgenommen und induziert dort die Fehlfaltung von nativem Tau. Die Ausbreitung folgt einem stereotypischen Muster (Braak-Stadien bei Alzheimer: erst Entorhinaler Kortex -> Hippocampus -> Neokortex).
Tauopathien:
Erkrankungen mit primärer Tau-Pathologie:
- Alzheimer-Krankheit: Kombinierte Aβ- und Tau-Pathologie. Tau-Tangles korrelieren stärker mit dem Grad der Demenz als Amyloid-Plaques.
- Frontotemporale Demenz (FTD): MAPT-Mutationen verursachen familiäre Formen. 3R- vs. 4R-Isoformen definieren Subtypen.
- Progressive supranukleäre Blickparese (PSP): Prädominant 4R-Tau.
- Kortikobasale Degeneration (CBD): Prädominant 4R-Tau.
- Chronische traumatische Enzephalopathie (CTE): Tau-Pathologie nach wiederholten Kopftraumata (z. B. bei Kontaktsportlern).
- Pick-Krankheit: Prädominant 3R-Tau (Pick-Körperchen).
Tau und Mitochondrien:
Hyperphosphoryliertes Tau beeinträchtigt den mitochondrialen Transport in Axone, was zu einem Energiedefizit in den Synapsen führt. Zudem interagiert pathologisches Tau direkt mit mitochondrialen Proteinen und stört die Atmungskette.
Das Fundament dahinter
In jeder Zelle sind Mitochondrien Sensor und Effektor: Sie spüren, ob Herausforderung oder Gefahr ansteht, und stellen danach Energie bereit oder schalten in den Schutzmodus, in der Forschung Cell Danger Response.
Von den drei Systemen spricht hier vor allem das Nervensystem; was in der Zelle passiert, passiert im ganzen System.
Was sich oft genug wiederholt, bleibt: Über das Körpergedächtnis werden aus Zuständen Eigenschaften, in beide Richtungen.
Von den sechs Ärzten der Regeneration spricht hier vor allem Dr. Nahrung; die ärztliche Behandlung läuft weiter.
Deine Entscheidung
Anti-Tau-Therapien umfassen mehrere Ansätze: Tau-Aggregationshemmer (z. B. Methylthioninium/LMTX), Anti-Tau-Antikörper (E2814, Bepranemab - in klinischen Studien), Tau-Kinase-Inhibitoren (GSK-3β-Hemmer), Anti-Sense-Oligonukleotide (ASOs) zur Reduktion der Tau-Expression (BIIB080/Alnuctamab in Phase II), Autophagie-Förderung zur Clearance pathologischen Taus und die Stabilisierung von PP2A zur Förderung der Tau-Dephosphorylierung.
Vor jedem Ausprobieren kannst du dich fragen:
- Ist es biologisch plausibel?
- Ist das Risiko klein?
- Hat deine Ärztin geklärt, dass keine Gefahr dahintersteckt?
- Kannst du es an dir beobachten?
