Leukotriene

Die Leukotrien-Synthese beginnt mit der Freisetzung von Arachidonsaeure aus Membranlipiden durch Phospholipase A2 (PLA2). Anschliessend katalysiert die 5-Lipoxygenase (5-LOX) zusammen mit dem 5-LOX-Activating Protein (FLAP) die Umwandlung zu Leukotrien A4 (LTA4) - dem instabilen Vorlaeufer aller Leukotriene.

Aus LTA4 entstehen zwei Hauptzweige:

LTB4 (Leukotrien B4): Wird durch LTA4-Hydrolase gebildet. LTB4 ist ein potenter Chemotaxie-Faktor, der Neutrophile, Eosinophile und Monozyten an den Entzuendungsort rekrutiert. Es bindet an den BLT1-Rezeptor auf Immunzellen und verstaerkt die Entzuendungsreaktion durch Foerderung der Adhaesion, Degranulation und ROS-Produktion der rekrutierten Zellen. LTB4 wird mit chronischen Entzuendungserkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Atherosklerose assoziiert.

Cysteinyl-Leukotriene (CysLTs): LTC4 wird durch Konjugation von LTA4 mit Glutathion (via LTC4-Synthase) gebildet. LTC4 wird extrazellulaer zu LTD4 und dann zu LTE4 metabolisiert. Diese drei CysLTs waren frueher als SRS-A (Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis) bekannt - sie verursachen eine langsame, aber anhaltende Bronchokonstriktion, die 100- bis 1000-mal staerker ist als die Histamin-vermittelte. Darueber hinaus erhoehen sie die Gefaesspermeabilitaet (Oedembildung), stimulieren die Schleimproduktion in den Atemwegen und foerdern die Rekrutierung von Eosinophilen.

CysLTs binden an CysLT1- und CysLT2-Rezeptoren. CysLT1-Rezeptorantagonisten wie Montelukast sind zugelassene Medikamente bei Asthma bronchiale und allergischer Rhinitis. Zileuton hemmt die 5-LOX direkt und reduziert damit die gesamte Leukotrien-Produktion.

Leukotriene werden primaer von Mastzellen, Eosinophilen, Basophilen, Makrophagen und Neutrophilen produziert. Die Produktion wird durch Arachidonsaeure-Verfuegbarkeit (Omega-6-Fettsaeuren in den Zellmembranen), Calcium-Signale und entzuendliche Stimuli reguliert.

Ein wichtiger Zusammenhang: NSAIDs (nicht-steroidale Antirheumatika) hemmen den COX-Weg, was die Arachidonsaeure-Verfuegbarkeit fuer den 5-LOX-Weg erhoehen kann. Dies erklaert das Phaenomen der Aspirin-induzierten Asthma-Exazerbation (AERD/Samter-Trias) - ein Shunt von der Prostaglandin- zur Leukotrien-Produktion.

Omega-3-Fettsaeuren (EPA) werden durch dieselben Enzyme zu Leukotrienen der Serie 5 (LTB5, LTC5) metabolisiert, die deutlich weniger potent sind als ihre Arachidonsaeure-Derivate. Darueber hinaus werden aus EPA und DHA Resolvine und Protectine gebildet - pro-resolvierende Lipidmediatoren, die aktiv Entzuendung beenden.