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Glossar · Regenerationsmedizin

Leukotriene

Auch: LT · Leukotrienes · Cysteinyl-Leukotriene · SRS-A
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Definition

Leukotriene — Leukotriene sind eine Gruppe von Lipidmediatoren aus der Eicosanoid-Familie, die aus Arachidonsaeure durch das Enzym 5-Lipoxygenase (5-LOX) synthetisiert werden. Sie sind potente Mediatoren von Entzuendung, Bronchokonstriktion und Gefaesspermeabilitaet und spielen eine zentrale Rolle bei Asthma, Allergien und Mastzellerkrankungen.

Im Detail

Die Leukotrien-Synthese beginnt mit der Freisetzung von Arachidonsaeure aus Membranlipiden durch Phospholipase A2 (PLA2). Anschliessend katalysiert die 5-Lipoxygenase (5-LOX) zusammen mit dem 5-LOX-Activating Protein (FLAP) die Umwandlung zu Leukotrien A4 (LTA4) - dem instabilen Vorlaeufer aller Leukotriene.

Aus LTA4 entstehen zwei Hauptzweige:

LTB4 (Leukotrien B4): Wird durch LTA4-Hydrolase gebildet. LTB4 ist ein potenter Chemotaxie-Faktor, der Neutrophile, Eosinophile und Monozyten an den Entzuendungsort rekrutiert. Es bindet an den BLT1-Rezeptor auf Immunzellen und verstaerkt die Entzuendungsreaktion durch Foerderung der Adhaesion, Degranulation und ROS-Produktion der rekrutierten Zellen. LTB4 wird mit chronischen Entzuendungserkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Atherosklerose assoziiert.

Cysteinyl-Leukotriene (CysLTs): LTC4 wird durch Konjugation von LTA4 mit Glutathion (via LTC4-Synthase) gebildet. LTC4 wird extrazellulaer zu LTD4 und dann zu LTE4 metabolisiert. Diese drei CysLTs waren frueher als SRS-A (Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis) bekannt - sie verursachen eine langsame, aber anhaltende Bronchokonstriktion, die 100- bis 1000-mal staerker ist als die Histamin-vermittelte. Darueber hinaus erhoehen sie die Gefaesspermeabilitaet (Oedembildung), stimulieren die Schleimproduktion in den Atemwegen und foerdern die Rekrutierung von Eosinophilen.

CysLTs binden an CysLT1- und CysLT2-Rezeptoren. CysLT1-Rezeptorantagonisten wie Montelukast sind zugelassene Medikamente bei Asthma bronchiale und allergischer Rhinitis. Zileuton hemmt die 5-LOX direkt und reduziert damit die gesamte Leukotrien-Produktion.

Leukotriene werden primaer von Mastzellen, Eosinophilen, Basophilen, Makrophagen und Neutrophilen produziert. Die Produktion wird durch Arachidonsaeure-Verfuegbarkeit (Omega-6-Fettsaeuren in den Zellmembranen), Calcium-Signale und entzuendliche Stimuli reguliert.

Ein wichtiger Zusammenhang: NSAIDs (nicht-steroidale Antirheumatika) hemmen den COX-Weg, was die Arachidonsaeure-Verfuegbarkeit fuer den 5-LOX-Weg erhoehen kann. Dies erklaert das Phaenomen der Aspirin-induzierten Asthma-Exazerbation (AERD/Samter-Trias) - ein Shunt von der Prostaglandin- zur Leukotrien-Produktion.

Omega-3-Fettsaeuren (EPA) werden durch dieselben Enzyme zu Leukotrienen der Serie 5 (LTB5, LTC5) metabolisiert, die deutlich weniger potent sind als ihre Arachidonsaeure-Derivate. Darueber hinaus werden aus EPA und DHA Resolvine und Protectine gebildet - pro-resolvierende Lipidmediatoren, die aktiv Entzuendung beenden.

— Die MOJO Perspektive

Leukotriene zeigen, wie das Fettsaeureprofil der Zellmembranen die Entzuendungsantwort bestimmt: Mehr Arachidonsaeure (Omega-6) bedeutet mehr Substrat fuer potente Entzuendungsmediatoren. In der Regenerationsmedizin wird das Fettsaeureprofil daher als regulierbarer Stellhebel betrachtet - ein Beispiel dafuer, wie Ernaehrung ueber Membranzusammensetzung die zellulaere Entzuendungsbereitschaft moduliert.

Das Wichtigste in Kürze

  • 1Leukotriene entstehen aus Arachidonsaeure ueber den 5-Lipoxygenase-Weg - parallel zum COX/Prostaglandin-Weg.
  • 2Cysteinyl-Leukotriene (LTC4/D4/E4) sind 100-1000x staerkere Bronchokonstriktoren als Histamin.
  • 3LTB4 ist ein potenter Chemotaxie-Faktor fuer Neutrophile und Eosinophile.
  • 4Montelukast blockiert CysLT1-Rezeptoren; Zileuton hemmt 5-LOX direkt.

— Erkennen · Verstehen · Verändern

Erkennen

Wenn Asthma oder allergische Reaktionen im Spiel sind, sind Leukotriene fast immer beteiligt. Sie sind die Mediatoren, die Atemwege verengen und Schleimhaeute anschwellen lassen - deutlich potenter als Histamin. Im klinischen Alltag begegnen dir Leukotriene vor allem als Erklaerung dafuer, warum Antihistaminika allein bei Asthma nicht ausreichen: Leukotriene vermitteln einen grossen Teil der Bronchokonstriktion ueber einen Histamin-unabhaengigen Weg.

Verstehen

Waehrend Prostaglandine ueber den COX-Weg entstehen, nutzen Leukotriene den Lipoxygenase-Weg. Beide starten mit Arachidonsaeure aus der Zellmembran, produzieren aber unterschiedliche Entzuendungsmediatoren mit unterschiedlichen Wirkprofilen. NSAIDs hemmen nur den COX-Weg - Leukotriene werden dadurch nicht reduziert, manchmal sogar erhoht (COX-Blockade lenkt mehr Arachidonsaeure in den LOX-Weg). Die Unterscheidung dieser beiden Wege erklaert, warum manche Patienten auf NSAIDs paradox reagieren.

Die CysLTs wirken primaer auf glatte Muskulatur (Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion) und Endothelzellen (Permeabilitaet), waehrend LTB4 primaer Immunzellen rekrutiert. Zusammen orchestrieren sie die fruehe Phase der allergischen und entzuendlichen Antwort - Schwellung, Schleim, Atemwegsverengung und Zellrekrutierung.

Verändern

Leukotrien-Rezeptorantagonisten (Montelukast, Zafirlukast) und 5-LOX-Inhibitoren (Zileuton) sind zugelassene Medikamente. In der Forschung wird auch der Einfluss von Omega-3-Fettsaeuren auf die Leukotrien-Produktion untersucht: EPA wird zu weniger potenten Leukotrienen der Serie 5 umgewandelt, und aus EPA/DHA entstehen Resolvine - aktiv entzuendungsaufloesende Mediatoren. Das Omega-6/Omega-3-Verhaeltnis in den Zellmembranen beeinflusst direkt, wie viel Substrat fuer die Produktion potenter Leukotriene verfuegbar ist.

Auch die Mastzell-Stabilisierung und die Reduktion von IgE-vermittelter Degranulation werden als upstream-Strategien untersucht, da sie die Freisetzung von Arachidonsaeure reduzieren.

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