Immuntoleranz

Immuntoleranz ist kein passives Ignorieren, sondern ein aktiv regulierter Prozess mit mehreren Schichten.

Zentrale Toleranz (Thymus und Knochenmark):

Während der T-Zell-Reifung im Thymus durchlaufen unreife Thymozyten zwei Selektionsschritte:

• Positive Selektion (Kortex): Thymozyten, die MHC-Moleküle erkennen, überleben. Thymozyten ohne MHC-Affinität sterben durch Apoptose (Death by Neglect). ~90 % werden hier eliminiert.
• Negative Selektion (Medulla): Thymozyten, die körpereigene Antigene zu stark erkennen, werden eliminiert (klonale Deletion). Das Protein AIRE (Autoimmune Regulator) sorgt dafür, dass gewebespezifische Antigene (Insulin, Thyreoglobulin, Myelin) ektopisch im Thymus exprimiert werden, sodass autoreaktive T-Zellen hier eliminiert werden können. Mutationen in AIRE verursachen APS-1/APECED - eine schwere Multiorganautoimmunikrankheit.

B-Zellen durchlaufen einen ähnlichen Prozess im Knochenmark: Stark autoreaktive B-Zellen werden eliminiert (klonale Deletion) oder durch Rezeptor-Editing korrigiert.

Periphere Toleranz:

Da die zentrale Toleranz nicht perfekt ist (~1-2 % autoreaktive T-Zellen entkommen), existieren periphere Sicherheitsmechanismen:

• Regulatorische T-Zellen (Tregs): Aktive Suppression autoreaktiver Zellen durch IL-10, TGF-β, CTLA-4 und IL-2-Konsumption.
• Anergie: T-Zellen, die ihr Antigen ohne kostimulatorisches Signal erkennen, werden funktionell inaktiviert.
• Ignoranz: Autoreaktive T-Zellen 'sehen' ihr Antigen nicht, weil es in immunprivilegierten Organen sequestiert ist (Auge, Hoden, ZNS) oder in zu geringer Konzentration vorliegt.
• Periphere Deletion (AICD): Wiederholte Aktivierung ohne regulatorische Signale führt zu aktivierungsinduziertem Zelltod über Fas/FasL.
• Tolerogene dendritische Zellen: Präsentieren Selbst-Antigene in einem nicht-entzündlichen Kontext -> induzieren Anergie oder Treg-Differenzierung.

Zusammenbruch der Toleranz - Autoimmunität:

Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn mehrere Toleranzmechanismen gleichzeitig versagen:

• Genetische Prädisposition: HLA-Assoziationen (z. B. HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans), AIRE-Mutationen, FoxP3-Mutationen, CTLA-4-Polymorphismen.
• Infektionen: Molekulare Mimikry, Bystander Activation, Freisetzung sequestrierter Antigene durch Gewebeschaden.
• Mikrobiom-Dysbiose: Reduzierte Butyrat-Produktion -> weniger periphere Tregs. Verlust der oralen Toleranz.
• Chronischer Stress: Cortisol-Dysregulation kann sowohl immunsuppressiv (akut) als auch immunstimulierend (chronisch, bei Cortisol-Resistenz) wirken.
• Barriereverlust: Leaky Gut -> systemische Exposition gegenüber Nahrungsantigenen und bakteriellen Produkten (LPS) -> chronische Immunaktivierung.