Mitochondriale DNA (mtDNA)

Die mtDNA ist ein Ueberbleibsel der bakteriellen Herkunft der Mitochondrien. Vor etwa 1,5 bis 2 Milliarden Jahren ging ein Alpha-Proteobakterium eine Symbiose mit einer Archaeenzelle ein (Endosymbiontentheorie). Im Laufe der Evolution wurde der Grossteil des bakteriellen Genoms in den Zellkern transferiert, aber 37 Gene verblieben in der Mitochondrie.

Struktur und Organisation:

• 16.569 Basenpaare (im Vergleich: Kern-DNA hat 3,2 Milliarden Basenpaare)
• Ringfoermig (wie bei Bakterien), nicht linear (wie Kern-DNA)
• Keine Introns - die Gene liegen dicht an dicht, teilweise ueberlappend
• 13 proteinkodierende Gene, alle fuer Untereinheiten der Atmungskette:
  • 7 Untereinheiten von Komplex I (ND1-ND6, ND4L)
  • 1 Untereinheit von Komplex III (Cytochrom b)
  • 3 Untereinheiten von Komplex IV (COX I-III)
  • 2 Untereinheiten der ATP-Synthase (ATP6, ATP8)
  • Komplex II ist der einzige Atmungskettenkomplex, der vollstaendig im Zellkern kodiert ist
• 22 tRNAs fuer die mitochondriale Translation
• 2 rRNAs (12S und 16S) fuer mitochondriale Ribosomen

Besonderheiten der mtDNA:

• Maternale Vererbung: mtDNA wird ausschliesslich ueber die Eizelle (Mutter) vererbt. Vaeterliche Mitochondrien aus dem Spermium werden nach der Befruchtung gezielt abgebaut. Alle mtDNA eines Menschen stammt somit von der muetterlichen Linie.
• Polyplodiie: Jedes Mitochondrium enthaelt 2 bis 10 Kopien der mtDNA. Da eine Zelle Hunderte bis Tausende Mitochondrien hat, enthaelt eine einzelne Zelle Tausende mtDNA-Kopien.
• Heteroplasmie: Nicht alle mtDNA-Kopien in einer Zelle muessen identisch sein. Wenn ein Teil der Kopien Mutationen traegt, spricht man von Heteroplasmie. Der Heteroplasmie-Grad (Anteil mutierter Kopien) bestimmt, ob eine Mutation klinisch relevant wird - typischerweise erst ab einem Schwellenwert von 60 bis 80 Prozent.
• Kein Histonschutz: Kern-DNA wird durch Histone (basische Proteine) geschuetzt und strukturiert. mtDNA hat keinen solchen Schutz und liegt nackt in der mitochondrialen Matrix.
• Naehe zur Atmungskette: mtDNA liegt in unmittelbarer Naehe zu den ROS-produzierenden Komplexen der Atmungskette. Diese raeumliche Naehe macht sie besonders anfaellig fuer oxidative Schaeden.
• Begrenzte Reparaturmechanismen: mtDNA hat weniger DNA-Reparaturmechanismen als Kern-DNA. Basen-Exzisionsreparatur (BER) existiert, aber Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) und Mismatch-Reparatur fehlen groesstenteils.
• Hohe Mutationsrate: Aufgrund der fehlenden Histone, der Naehe zu ROS und der begrenzten Reparatur mutiert mtDNA 10- bis 17-mal schneller als Kern-DNA.

Die mtDNA und der Alterungsprozess:

Mit zunehmendem Alter akkumulieren mtDNA-Mutationen und -Deletionen. Die sogenannte Common Deletion (eine 4977-Basenpaar-Deletion) ist die haeufigste altersassoziierte mtDNA-Mutation und betrifft Gene fuer Komplex I und Komplex IV. Im Gewebe aelterer Menschen kann der Anteil dieser Deletion in einzelnen Zellen 50 bis 80 Prozent erreichen.

Die Theorie der mitochondrialen Alterung postuliert, dass die Akkumulation von mtDNA-Schaeden zu einer progressiven Verschlechterung der Atmungskette fuehrt, was mehr ROS erzeugt, die wiederum mehr mtDNA-Schaeden verursachen - ein Teufelskreis (Vicious Cycle Hypothesis).