Gehirn und Immunsystem sprechen ständig miteinander. Eine zentrale Leitung dieser Verbindung ist der Vagusnerv, der Hauptnerv des parasympathischen Nervensystems. Er steuert Herzfrequenz, Verdauung, Bauchspeicheldrüse und die Zuckerproduktion der Leber. Und er ist Teil eines Regelkreises, der Entzündungen bremsen kann: des entzündlichen Reflexes. Dieser Artikel stellt eine Übersichtsarbeit von Valentin Pavlov und Kevin Tracey vor, die beschreibt, wie dieser Reflex Immunsystem und Stoffwechsel verbindet.
Der Vagusnerv zwischen Nervensystem, Immunsystem und Stoffwechsel
Der Vagusnerv leitet Signale in beide Richtungen. Seine sensiblen Fasern (Afferenzen) melden dem Gehirn, was in den Organen geschieht. Seine motorischen Fasern (Efferenzen) tragen Befehle des Gehirns zurück zu Herz, Darm, Leber und Bauchspeicheldrüse. Im entzündlichen Reflex erkennen die sensiblen Fasern Entzündungsbotenstoffe oder Bestandteile von Krankheitserregern. Das Gehirn antwortet über die motorischen Fasern und dämpft die Bildung entzündungsfördernder Botenstoffe.
„Der Vagusnerv ist Teil unseres sozialen Nervensystems. Wenn wir uns sicher und geborgen fühlen, setzt er Acetylcholin frei, und das bremst die Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen. Langsames, ruhiges Ausatmen ist eine einfache Art, diesen Nerv anzusprechen.“
Dr. Gerrit Keferstein
Entzündungen sind normalerweise örtlich und zeitlich begrenzt. Nach getaner Arbeit kehren Immunsystem und Gewebe ins Gleichgewicht zurück. Ist die Regulation der angeborenen Immunabwehr gestört, kann eine Entzündung jedoch anhalten oder überschießen. Dieser Mechanismus spielt bei Sepsis, rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen eine Rolle.
Bei Adipositas und Stoffwechselstörungen, die mit Entzündung einhergehen, fanden Forschende eine veränderte Aktivität des Vagusnervs. In Tiermodellen ließen sich Entzündung und Stoffwechselfolgen der Adipositas verringern, wenn der motorische, cholinerge Arm des Reflexes gezielt aktiviert wurde. Die Autoren sehen darin einen Hinweis, dass der Reflex an chronischen Entzündungen beteiligt ist.
Der entzündliche Reflex
Der Reflex entsteht im Zusammenspiel von peripherem und zentralem Nervensystem. Sensible Vagusfasern erkennen Entzündungsmoleküle und leiten die Information zum Hirnstamm, vor allem in den Nucleus tractus solitarii. Von dort gelangt sie in Hirnregionen, die Körpersignale verarbeiten und autonome Funktionen sowie Verhalten abstimmen.
Gelangen Bestandteile von Bakterien wie Lipopolysaccharid oder der Botenstoff Interleukin-1β in den Körper, werden sensible Vagusfasern aktiv. Rezeptoren an den Nervenenden erkennen diese Moleküle. Geringe Mengen werden vor allem über den Vagusnerv gemeldet; große Mengen erreichen das Gehirn zusätzlich über den Blutweg.
Die funktionelle Anatomie des entzündlichen Reflexes. Aktivierte Makrophagen und andere Immunzellen setzen Entzündungsbotenstoffe frei. Der sensible Arm des Reflexes erkennt sie (rot). Kerngebiete im Hirnstamm und höhere Hirnregionen verarbeiten die Signale. Der motorische, cholinerge Arm des Vagusnervs zu Milz, Leber und Darm (blau) dämpft die Freisetzung entzündungsfördernder Botenstoffe. Im Gehirn lässt sich dieser Arm über muskarinische Acetylcholinrezeptoren aktivieren, im Experiment auch durch Acetylcholinesterase-Hemmer wie Galantamin.
Fehlt der entzündliche Reflex, etwa nach Nervenverletzungen oder wenn in Tiermodellen nötige Bausteine genetisch entfernt wurden, fallen Immunreaktionen überschießend aus. Mehrere Studien untersuchen deshalb, ob sich der Reflex medizinisch nutzen lässt, etwa bei Entzündung im Zusammenhang mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes.
Der Vagusnerv in der Stoffwechselregulation
Sensible Vagusfasern versorgen Magen, Darm und Leber. Sie gehören zu einem Sensorsystem, das Nährstoffe und Stoffwechselsignale erfasst, über Dehnungs- und Chemorezeptoren sowie Rezeptoren für Fette, Cholecystokinin, Leptin, Peptid YY, Insulin und Glukose. Motorische Vagusfasern übermitteln Signale des Gehirns an Magen, Darm, Leber und Bauchspeicheldrüse. Auch das weiße Fettgewebe scheint vagal versorgt zu sein; seine genaue Rolle wird noch erforscht.
Vagussignale aus Magen, Darm und Leber tragen zum Sättigungsgefühl und zum Ende einer Mahlzeit bei, etwa nach Freisetzung von Cholecystokinin. Zusammen mit Leptin dämpfen sie kurzfristig die Nahrungsaufnahme. Fette im oberen Dünndarm beeinflussen über diesen Weg auch, wie viel Glukose die Leber bildet. Umgekehrt wirken Insulin und Acetylcholin im Hypothalamus über den Vagusnerv auf Glukoseproduktion und Glykogenaufbau der Leber.
„Ist der Vagusnerv wenig aktiv, sind die Signale zwischen Gehirn und Darm in beide Richtungen verändert. Darum interessiert uns der Vagusnerv bei entzündlichen Darmerkrankungen, Gehirnnebel, Autoimmunerkrankungen und chronischer Erschöpfung.“
Dr. Gerrit Keferstein
Entzündung und Adipositas
Adipositas hängt eng mit Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammen. Häufig begleitet sie eine niedriggradige chronische Entzündung: Weiße Blutkörperchen wandern in das vergrößerte Fettgewebe ein, und Fettzellen sowie Makrophagen bilden entzündungsfördernde Botenstoffe.
Auch Nervenzellen des Vagusnervs tragen Rezeptoren, die Lipopolysaccharid erkennen. Das Inflammasom, ein Proteinkomplex, steuert die Freisetzung der Botenstoffe Interleukin-1β und Interleukin-18. Ein weiteres Signalprotein, SOCS3, wird durch Lipopolysaccharid aktiviert und dämpft die Signale des Fettsensors PPAR-gamma.
Ein geschwächter cholinerger Ausgang des Vagusnervs kann Entzündung und Stoffwechselfolgen bei Adipositas verstärken. In Tiermodellen verringerte die gezielte Aktivierung des cholinergen Arms sowohl die Entzündung als auch Stoffwechselkomplikationen.
Was zur Aktivierung des Reflexes erforscht wird
Die Übersichtsarbeit beschreibt drei Forschungsrichtungen:
- Wirkstoffe am α7-Nikotinrezeptor: Substanzen, die diesen Rezeptor auf Immunzellen aktivieren, werden als entzündungshemmende Wirkstoffe untersucht.
- Galantamin: Der Acetylcholinesterase-Hemmer ist als Medikament bei Alzheimer-Demenz zugelassen, für Entzündung oder Stoffwechsel jedoch nicht. In Versuchen an Mäusen verringerte er Entzündung im Fettgewebe, Insulinresistenz und Fettleber.
- Vagusnerv-Stimulation: Die elektrische Stimulation über ein Implantat ist bei Epilepsie und Depression als Behandlung etabliert. Ob sie Entzündung und Stoffwechsel beeinflussen kann, wird in Studien untersucht.
Daneben lässt sich die Aktivität des Vagusnervs auch ohne Technik ansprechen, etwa über langsames Atmen mit verlängerter Ausatmung, das in Studien die Herzfrequenzvariabilität erhöht, ein Maß für die Aktivität des Parasympathikus.
Fazit
Der entzündliche Reflex zeigt, wie eng Nervensystem, Immunsystem und Stoffwechsel verbunden sind. Ob sich der Reflex gezielt nutzen lässt, um Entzündung bei Adipositas, metabolischem Syndrom oder Typ-2-Diabetes zu verringern, ist eine offene Forschungsfrage; die meisten Daten stammen bisher aus Tiermodellen. Sowohl Medikamente als auch Verfahren zur Vagusnerv-Stimulation werden dafür untersucht.
Quelle
Pavlov, V. A., & Tracey, K. J. (2012). The vagus nerve and the inflammatory reflex: linking immunity and metabolism. Nature Reviews Endocrinology, 8(12), 743-754. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.189
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