Wie chronischer Stress Mitochondrien schädigt und zu Entzündungen und Krankheit führen kann

Einführung

Mitochondrien sind für die Energieversorgung unserer Zellen verantwortlich und regulieren auch den oxidativen Stress und die Apoptose. Es gibt umfangreiche Belege dafür, dass mitochondriale Veränderungen während chronischem Stress und Depressionen häufig auftreten. In diesem Artikel besprechen wir, wie chronischer Stress depressives Verhalten durch die Potenzierung der mitochondrialen allostatischen Belastung induzieren kann, was letztendlich zu einer Verringerung der Energieproduktion, einer Erhöhung der schädlichen reaktiven Sauerstoffspezies, DNA-Schäden und einer gesteigerten Membranpermeabilität und Freisetzung pro-apoptotischer Faktoren führt. Wir diskutieren auch, wie mitochondriale Schäden die Immunantwort verstärken und zu depressiven Symptomen beitragen können. Darüber hinaus zeigen wir auf, wie Depressionssymptome mit bestimmten mitochondrialen Defekten assoziiert sind und wie die gezielte Beeinflussung dieser Defekte ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung der Depression und anderer Erkrankungen sein kann. Zusammenfassend unterstützt diese Übersichtsarbeit die Annahme, dass schwerer psychosozialer Stress eine mitochondriale Dysfunktion hervorruft und dadurch die Anfälligkeit für depressive Symptome erhöht.

Chronischer Stress erhöht die mitochondriale allostatische Belastung

Als Reaktion auf akuten Stress unterliegt unser Gehirn schnell strukturellen und funktionellen multi-systemischen physiologischen Veränderungen, um sicherzustellen, dass wir mit der unmittelbaren Bedrohung umgehen können. Mitochondrien werden für diese energieaufwändigen Prozesse benötigt, indem sie ATP bereitstellen, das für zelluläre Vorgänge wie Ionenpumpen, Proteinbiosynthese, Genexpression, Vesikel-freisetzung, Neurotransmitteraufnahme und vieles mehr benötigt wird. Wenn jedoch stressbedingte Erfahrungen über einen längeren Zeitraum anhalten, kann dies zu einer mitochondrialen “Abnutzung” oder allostatischen Belastung führen, ein Begriff, der erklärt, wie die gleichen Mediatoren, die bei der Anpassung an Stress helfen, paradoxerweise schädlich werden können, wenn sie übermäßig verwendet werden. Somit kann langfristiger psychosozialer Stress zu physiologischen Störungen führen, die letztendlich anfällig für Krankheiten wie Depressionen machen.

Mitochondriale Dysfunktion führt zu oxidativem Stress und Entzündungen

Mitochondrien produzieren große Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt sind, wie zum Beispiel pro-apoptotischen und zellulären Signalwegen sowie der Regulation der Zytokinproduktion, Zelldifferenzierung und Genexpression. Dies unterstreicht die Bedeutung einer engen Regulierung der Auswirkungen von oxidierenden Spezies, die erreicht wird, indem neutralisierende Antioxidantien produziert werden. Bei oxidativem Stress kommt es jedoch zu einer Überproduktion von ROS, wenn die Produktion die antioxidativen Abwehrmechanismen übersteigt. In solchen Fällen können schädliche freie Radikale Schäden an zellulären Makromolekülen wie Proteinen, Lipiden und DNA verursachen, was die Membranpermeabilität verändern, eine Anhäufung neuronalen oxidativen Stressprodukten verursachen, die Proteine des zellulären Proteoms stören und Apoptose sowie Entzündungen induzieren kann. Eine Schädigung mitochondrialer Proteine kann auch ein positives Feedbacksystem auslösen, das größere Netzwerke von Mitochondrien zum Versagen bringt. Dies kann größere Prozesse wie die neurogene Bildung des adulten Hippocampus oder die “Kampf- oder Flucht”-Reaktion stören, die bei depressiven Patienten häufig gestört sind.

Depressive Symptome können durch die Verbesserung der mitochondrialen Funktion gelindert werden

Studien an Tiermodellen, die chronischem Stress ausgesetzt wurden, werden verwendet, um Rückschlüsse auf interessante Aspekte für die menschliche Depression zu ziehen. Eine große Anzahl an Publikationen wurde zu diesem Thema veröffentlicht, die sich auf viele potenzielle neurobiologische Korrelate von Depressionen konzentrierten. Hier geben wir nur einige Beispiele, die für die mitochondriale Funktion relevant sind. Ratten, die über 4 Wochen täglich 6 Stunden lang Stress durch Bewegungseinschränkung ausgesetzt waren, zeigten eine erhöhte Anhedonie-ähnliche Verhaltensweise und ein gesteigertes Nebennierenrindengewicht, was durch eine tägliche Behandlung mit dem mitochondrialen Elektronentransporter Coenzym Q10 in einer dosisabhängigen Weise umgekehrt wurde. Coenzym Q10 erhöhte auch die Aktivität der Elektronentransportkettenkomplexe im Hippocampus und Frontalkortex, was teilweise zur Milderung depressionsähnlicher Symptome beiträgt. Auf der anderen Seite zeigten Mäuse mit einer genetischen Mutation, die die Aktivität des Elektronentransportkomplexes I um etwa 25% reduziert, eine gedämpfte hippokampale Neurogenese und eine veränderte Stressreaktion. Eine Verbesserung der Energieproduktion im Hippocampus erhöht die Verfügbarkeit von ATP, das für energieaufwändige Prozesse wie die Neurogenese unerlässlich ist.

Reelin, oxidativer Stress, Entzündungen und Apoptose

Reelin, ein extrazelluläres Matrixprotein, das die Zell-Zell-Wechselwirkungen im sich entwickelnden Kortex beeinflusst, wurde kürzlich als ein neuartiges schnell wirkendes Antidepressivum identifiziert. Reelin ist in der Hippocampus von Patienten mit Major Depression, bipolaren Störungen und Schizophrenie reduziert, und es ist auch in der gleichen Gehirnregion bei Ratten, die über mehrere Wochen mit dem Stresshormon Corticosteron behandelt wurden, reduziert. Mäuse, die reelin-defizient sind, sind auch anfälliger für die depressogene Wirkung von Corticosteron, während eine Überexpression von reelin die Entwicklung von Verhaltensphänotypen im Zusammenhang mit Stimmungsstörungen verhindert. Reelin vermittelt seine Wirkungen auch über mitochondrienbezogene Mechanismen, da Reelin die mitochondriale Funktion verbessern und oxidativen Stress und Apoptose induziert.

Zusammenfassung

Die Mitochondrien stehen im Mittelpunkt eines jeden Krankheitsprozesses. So auch bei der Depression. Nicht umsonst haben die Harvard University und Stanford University inzwischen Sonderforschungsbereiche für das Feld der “metabolischen Psychiatrie” ins Leben gerufen. Beim MOJO Institut befassen wir uns seit Jahren intensiv mit der Rolle der mitochondrialen Energieproduktion bei den Entstehungs- und Regenerationsprozessen chronischer Erkrankungen. Wir haben sogar kürzlich eine eigene Studie dazu veröffentlicht wie Interventionen an den Mitochondrien die Depression behandeln können.

Quellen:

Allen, J., Caruncho, H. J., & Kalynchuk, L. E. (2020). Severe life stress, mitochondrial dysfunction, and depressive behavior: A pathophysiological and therapeutic perspective. Mitochondrion. doi:10.1016/j.mito.2020.11.010 

Sauren, J.; Hoehfeld, D.; Keferstein, L.G. Efficacy of Mitochondrial-Based Interventions in the Management of Clinical Depression—A Systematic Review. Preprints 2023, 2023091547. https://doi.org/10.20944/preprints202309.1547.v1