Was sagen die wissenschaftlichen Daten über Häufigkeit und Schwere von LongCOVID?

LongCOVID ist in aller Munde.

Die grossen Fragen sind allerdings:
– Ist LongCOVID neu? Oder ist es eine “typische” postinfektiöse Malaise, die es schon bei anderen Viruserkrankungen gegeben hat?
– ist LongCOVID schlimmer als LongGrippe, oder LongEBV?
– ist LongCOVID häufiger als andere post-infektiöse Syndrome?
– ist LongCOVID vielleicht einfach nur eine Re-aktivierung vorheriger Viruserkrankungen (wie zB EBV)?
– welcher Anteil der LongCOVID Patienten hat eigentlich das chronische Erschöpfungssyndrom (ME/CFS)?
– welcher Anteil der LongCOVID Patienten leidet unter generellen Druck- und Erschöpfungssituationen und hat über das Diagnoselabel LongCOVID endlich eine Erklärung gefunden?

Eine kürzliche Studie des amerikanischen Centers for Disease Control (CDC, das amerikanische Robert-Koch-Institut) kam zu dem Schluss, dass Schmerz- und Erschöpfungssyndrome nach COVID-Infektion entgegen landläufiger Meinung eben nicht häufiger sind als nach jeder anderen Infektion. Also was bedeutet die Diagnose “LongCOVID” wirklich? Reicht es nicht das Syndrom zu beschreiben (meistens ME/CFS) ohne den speziellen, vermeintlichen Erreger dafür zu nennen?

Für die Betroffenen dieser Syndrome zählt nur eins: Gesund zu werden. Das ist auch für uns im MOJO Institut der primäre Fokus. Dafür haben wir einen ausführlichen Artikel über die vier Säulen der Therapie bei LongCOVID verfasst. 

Wir sehen jedoch gleichzeitig, dass wir viele Diagnosen von Menschen, die uns aufsuchen mit der Diagnose LongCOVID anders stellen würden. Wir hatten Menschen, die mit LongCOVID zu uns kamen, aber eigentlich “nur” eine Dysbiose des Darms hatten. Andere hatten deutliche Nährstoffmängel, andere hatten eine Dysautonomie, wieder andere hatten einfache grosse Zukunftsängste, die sich sehr körperlich gezeigt haben. Wieder andere hatten eine wirklich manifeste ME/CFS, die wir auch ohne COVID gestellt hätten. Durch die jeweilige Therapie ging es den meisten dann auch wieder besser, selbst mit ME/CFS. Siehe hier die Geschichte von Mona und Sina.

Wir fragen uns wie sinnvoll die Diagnose LongCOVID ist, denn es gibt bisher keine genaue diagnostische Abgrenzung. Gleichzeitig löst sie sehr viel Angst und Sorge aus, die nicht immer gerechtfertigt ist.

Das Anliegen unseres Artikels ist es NICHT LongCOVID zu verharmlosen. Es geht uns darum, dass Ressourcen den Menschen zu Gute kommen, die wirklich an LongCOVID leiden, denn diese sind häufig (genau wie die Menschen mit bleibenden Impfschäden) sehr schwer betroffen. Die Daten zeigen nämlich, dass LongCOVID gar nicht so häufig ist, wie medial oder gesellschaftlich manchmal vermittelt wird.

In diesem Artikel schauen wir uns im ersten Teil eine kürzlich veröffentlichte Analyse aus dem British Medical Journal an. In dieser Analyse nehmen die Autoren das Phänomen LongCOVID unter die Lupe und versuchen die wirkliche Datenlage von Spekulationen und medialer Panikmache zu trennen, was heutzutage ja immer schwieriger wird.

Im zweiten Teil beleuchten wir eine Analyse eines anderen Forscherteams, was die Neuigkeiten verkündet, dass sie jetzt genaue Kriterien entdeckt haben, mit denen man LongCOVID gegenüber anderen Syndromen abgrenzen könne. Wir können diese Erkenntnisse auf Basis unserer klinischen Erfahrung bestätigen. 

Teil 1 – Wie methodische Fallstricke zu weit verbreiteten Missverständnissen über Long COVID geführt haben

Die Prävalenz von Long COVID oder post-akuten Folgen von COVID-19 (PASC) wird in akademischen Zeitschriften und anschließend an die Öffentlichkeit weitergegeben. Allerdings überschätzen viele wissenschaftliche Veröffentlichungen die Prävalenz von PASC aufgrund von zu breiten Definitionen, dem Fehlen von Kontrollgruppen, unangemessenen Kontrollgruppen und anderen methodischen Mängeln. Dieses Problem wird durch die Aufnahme von schlecht durchgeführten Studien in systematische Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen verschlimmert, die das Risiko überschätzen. Diese Informationen gelangen über die Medien und sozialen Medien zur Öffentlichkeit und verursachen unnötige Besorgnis und Angst. In diesem Beitrag möchten wir diese Schätzfehler diskutieren und erklären, warum die epidemiologische Forschung zu Long COVID irreführend war.

1. Die Problematik der aktuellen Falldefinitionen

Um Long COVID besser zu verstehen, müssen wir zuerst die Falldefinition betrachten. Aktuell wird Long COVID als ein Syndrom oder einzelne Symptome definiert, die direkte Folgen des SARS-CoV-2-Virus sind und mindestens 12 Wochen anhalten. Einige post-COVID-Folgen wie das Post-ICU-Syndrom oder die nach einer Lungenentzündung auftretende Atemnot kommen bei vielen Atemwegsviren vor. In zukünftigen Studien sollte vermieden werden, den Oberbegriff “Long COVID” zu verwenden und stattdessen bestimmte post-COVID-Syndrome oder -Symptome genauer zu definieren, die spezifisch für das SARS-CoV-2-Virus sein können, wie beispielsweise der Verlust des Geruchs- und Geschmackssinns.

Die existierenden Falldefinitionen von PASC von vier internationalen Gesundheitsorganisationen sind in Tabelle 1 dargestellt. Keine davon erfordert einen kausalen Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Infektion, d.h. alle neuen Symptome nach bestätigter oder vermuteter SARS-CoV-2-Infektion, unabhängig von ihrer Ätiologie, können als konsistent mit Long COVID angesehen werden. Im wissenschaftlichen Schrifttum wurden im Zusammenhang mit Long COVID mehr als 200 Symptome beschrieben. Obwohl alle vier Definitionen eine vorherige Infektion mit SARS-CoV-2 erfordern, ergab eine kürzlich durchgeführte Überprüfung von PASC-Definitionen, dass nur 54% aller Studien zu PASC-Interventionen eine laborbestätigte Infektion erforderten. Ein weiterer wichtiger Mangel des Begriffs “Long COVID” ist, dass er auf eine dauerhafte oder langfristige Erkrankung hinweist, ähnlich wie beispielsweise Epilepsie nach bakterieller Meningitis. Es gibt jedoch gute Evidenz dafür, dass post-infektiöse Symptome nach COVID-19 im Laufe der Zeit besser werden, auch wenn einige Symptome länger brauchen, um sich zu verbessern als andere. Darüber hinaus umfassen viele Studien eine breite Palette von Symptomen, ohne dass ein kausaler Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen wird.

2. Fehlende Kontrollgruppen

Die Einbeziehung einer Kontrollgruppe ist von entscheidender Bedeutung, um die Natur und Prävalenz von gemeldeten Symptomen bei Fällen im Vergleich zu einer Kontrollpopulation zu vergleichen, die idealerweise ähnlich den Fällen in demografischen, zugrunde liegenden Gesundheitszuständen, geografischen und zeitlichen Aspekten sein sollte. Es ist besorgniserregend, dass in einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit nur in 22 von 194 (11%) der Studien zu Long COVID Kontrollgruppen vorhanden waren. Eine weitere systematische Übersichtsarbeit berichtete von einer PASC-Prävalenz von 25% bei Kindern, berücksichtigte jedoch nicht die Symptomprävalenz unter den Kontrollgruppen und verwies auf die “Heterogenität der Definition”. Eine hochwertige Studie aus Norwegen an Kindern und Jugendlichen im Alter von 12-25 Jahren verwendete eine modifizierte Delphi-Definition für Long COVID und fand eine bemerkenswert hohe Punktprävalenz von Personen, die die Falldefinition für post-COVID-19-Zustände erfüllten, sowohl bei den SARS-CoV-2-positiven Fällen (48,5%) als auch bei der Kontrollgruppe (47,1%), was nicht signifikant unterschiedlich war. Diese Studie zeigt, wie wichtig es ist, eine Kontrollgruppe einzubeziehen, wenn die Definition eines Zustands vage ist und zahlreiche gemeinsame Symptome umfasst, insbesondere wenn alternative Ursachen nicht vollständig ausgeschlossen werden können.

3. Unangemessen angepasste Kontrollgruppen

Neben der Einbeziehung einer Kontrollgruppe ist es auch wichtig, dass die Kontrollgruppen ordnungsgemäß an die Fälle angepasst werden, idealerweise nach Alter, Geschlecht, Geografie, sozialökonomischem Status und, soweit möglich, zugrunde liegendem Gesundheitszustand und Gesundheitsverhalten. Die Forschung hat gezeigt, dass die Auswahl der Kontrollgruppe einen großen Einfluss auf die Ergebnisse haben kann. Als Beispiel wurde eine Studie des U.S. Department of Veterans Affairs (VA) durchgeführt, die zu irreführenden Ergebnissen führte, da diejenigen, die eine COVID-19-Diagnose durch das VA erhielten (im Gegensatz zu asymptomatischen oder mild asymptomatischen Personen, die zu Hause getestet wurden oder gar keinen Test durchführten), im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung einen grundlegend anderen Gesundheitszustand hatten. Die Autoren selbst beschrieben die Fälle als überwiegend weiß, männlich, älter, übergewichtig, auf mehrere regelmäßige Medikamente angewiesen und mit schlechterem zugrunde liegendem Gesundheitszustand als die Allgemeinbevölkerung. Die Forscher sollten auch bestrebt sein, sicherzustellen, dass die Fälle infiziert waren und die Kontrollgruppen nicht, doch in dieser Studie gab es keinen Versuch, die zeitliche Abfolge der anhaltenden Symptome mit der SARS-CoV-2-Infektion bei den Fällen in Verbindung zu bringen oder eine frühere SARS-CoV-2-Infektion bei den Kontrollen auszuschließen.

4. Kontrollgruppen mit Hilfe des Test-Negativ-Designs

Eine Kontrollgruppe von SARS-CoV-2-negativen Personen mit Atemwegssymptomen kann einen besseren Kontext bieten, um die Risiken und die Prävalenz von Long COVID im Vergleich zu anderen Atemwegsviren zu verstehen. Theoretisch kann dies mit einem Test-Negativ-Design erreicht werden. Allerdings ist dieses Design anfällig für Bias, da test-positive Personen nicht dasselbe sind wie test-negative Personen und dies die Ergebnisse in beide Richtungen beeinflussen kann. Einige Studien verwenden dieses Design und finden keine signifikanten Unterschiede in der Prävalenz von anhaltenden Symptomen zwischen Fällen und Kontrollen. Eine Studie aus der Schweiz mit diesem Design fand beispielsweise bei Kindern einen Unterschied von nur 1,3% in der PASC-Prävalenz nach 12 Wochen zwischen den Fällen (11,7%) und den testnegativen Kontrollen (10,4%). Die einzigen signifikanten Unterschiede in der Symptomprävalenz waren Geruchs- und Geschmacksverlust sowie Schlaflosigkeit. Diese Studie litt jedoch unter einem Misclassification-Bias, da nur “Symptome mit neuem Beginn nach dem Testdatum” berücksichtigt wurden und somit gleichzeitig Symptome, die von den ersten COVID-19-Symptomen an kontinuierlich waren, übersehen wurden und stattdessen neue, potenziell nicht zusammenhängende Symptome, die innerhalb des 12-wöchigen Post-Diagnose-Zeitraums auftraten, eingeschlossen wurden.

5. Stichprobenverzerrung

Stichprobenverzerrung tritt auf, wenn bestimmte Mitglieder einer Population eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, in eine Studienstichprobe aufgenommen zu werden als andere. Diese Art des Bias kann zu einer nicht repräsentativen Stichprobe führen, was die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse einschränken kann. Während der frühen Phase der Pandemie, als SARS-CoV-2-Tests noch nicht weit verbreitet waren, waren Studien eher dazu geneigt, eine nicht repräsentative Stichprobe von SARS-CoV-2-positiven Patienten einzubeziehen, indem sie weniger Patienten mit milden oder keinen Symptomen aufnahmen. Auf der anderen Seite sind Studien, die SARS-CoV-2-Antikörper-Seroprävalenz verwenden, um Fälle und Kontrollen zu identifizieren, weniger anfällig für diesen Bias. Zwei solche Studien wurden durchgeführt und fanden keine signifikanten Unterschiede in der Prävalenz von Long COVID zwischen den Fällen und den Kontrollen. Zukünftige Studien sollten auch berücksichtigen, dass die Serokonversion zu Anti-Nukleokapsid-Antikörpern vor der Impfung bei mehr als 90% lag, nach der Impfung jedoch nur noch bei etwa 40%. Die Seroprävalenz gibt auch in Populationen mit wiederholten Infektionen aufgrund der langen Halbwertszeit von Anti-Nukleokapsid-Antikörpern von etwa 283 Tagen nur begrenzte Informationen.

6. Ergebnisse hochwertiger Studien sind beruhigend

Die Ergebnisse gut gestalteter bevölkerungsbasierter Studien zu Long COVID bei Erwachsenen und Kindern waren beruhigend. Die Daten legen nahe, dass es bei Kindern nach 4 Wochen und bei Erwachsenen unter 50 Jahren nach 12 Wochen post-Infektion keine signifikanten Unterschiede in der Prävalenz von anhaltenden Symptomen im Vergleich zu Kontrollen gibt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass diese hochwertigen Studien keine selteneren post-infektiösen Symptome im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion ausschließen oder abschätzen können, von denen einige möglicherweise schwerwiegend sein können. Es ist auch wichtig, dass spezifische Symptome oder Syndrome identifiziert werden, die eindeutig mit einer SARS-CoV-2-Infektion verbunden sind und bei den Kontrollen entweder vollständig fehlen oder erheblich seltener auftreten. Langfristig wäre es sinnvoll, spezifische Namen und diagnostische Kriterien für spezifische post-COVID-Symptome und -Syndrome zu etablieren, um sie besser zu erforschen.

Zusammenfassung Teil 1

Die vorliegende Studie hat gezeigt, dass viele der bisherigen Studien zu Long COVID methodische Mängel aufweisen, die zu einer Überbewertung der Prävalenz des Syndroms geführt haben. Es ist wichtig, dass zukünftige Studien besser konzipiert sind und angemessen angepasste Kontrollgruppen enthalten. Darüber hinaus sollte eine genauere Definition von Langzeitsymptomen nach COVID-19 erfolgen und die zugrunde liegenden Gesundheitszustände und Lebensentscheidungen berücksichtigt werden. Die Ergebnisse hochwertiger Studien haben gezeigt, dass die Prävalenz von Langzeitsymptomen nach COVID-19 in den meisten Bevölkerungsgruppen nicht signifikant höher ist als bei Personen ohne SARS-CoV-2-Infektion. Es ist wichtig, die Öffentlichkeit über diese Ergebnisse zu informieren, um unnötige Besorgnis und Angst zu vermeiden und die Ressourcen auf diejenigen zu konzentrieren, die tatsächlich unter chronischen Erkrankungen aufgrund von COVID-19 leiden.

Teil 2 – Die klinische Abgrenzung des LongCOVID Syndroms – Eine neue Studie identifiziert Immunsignaturen und Biomarker

Eine neue Studie hat wichtige Erkenntnisse über spezifische Biomarker gewonnen, die sich nach einer akuten COVID-19-Erkrankung entwickeln können. Die Forscher fanden heraus, dass es signifikante Unterschiede in den Immunmerkmalen zwischen Long-COVID-Patienten und Personen ohne anhaltende Symptome gibt. Diese Ergebnisse könnten helfen, die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen von Long-COVID besser zu verstehen und möglicherweise zu Biomarkern für die Diagnose und Behandlung beitragen.

Um die biologischen Grundlagen von Long COVID zu untersuchen, wurde eine explorative Querschnittsstudie durchgeführt. Die Studie analysierte die Immunprofile von 215 Teilnehmern, darunter Personen mit Long-COVID, Personen, die sich von COVID-19 erholt haben, und gesunden Kontrollpersonen. Insgesamt nahmen 215 Personen an der Studie teil, die in vier Gruppen unterteilt wurden: (1) gesunde, nicht infizierte Kontrollpersonen; (2) gesunde, nicht geimpfte, zuvor SARS-CoV-2-infizierte Gesundheitspersonal; (3) gesunde, zuvor SARS-CoV-2-infizierte Personen ohne anhaltende Symptome; und (4) Personen mit anhaltenden Symptomen nach einer akuten SARS-CoV-2 Infektion (Long COVID). Diese Teilnehmer wurden einer umfassenden immunologischen Phänotypisierung unterzogen, und die Daten wurden mit Hilfe von maschinellem Lernen analysiert, um potenzielle Biomarker für Long COVID zu identifizieren.

Biomarker bei Long-COVID

Es wurden signifikante Unterschiede in bestimmten zirkulierenden myeloischen und lymphozytären Zellpopulationen festgestellt, insbesondere eine erhöhte Anzahl von nicht-klassischen Monozyten und aktivierten B-Zellen bei den Long-COVID-Patienten. Darüber hinaus wiesen sie erhöhte Antikörperreaktionen gegen das Epstein-Barr-Virus (EBV) auf, ein häufig vorkommendes Herpesvirus. Eine weitere interessante Entdeckung war, dass die Cortisolspiegel bei den Long-COVID-Patienten im Vergleich zu den Kontrollgruppen deutlich niedriger waren.

Eine Integration der immunologischen Daten in maschinelles Lernen ermöglichte die Identifizierung signifikanter Merkmale zur präzisen Klassifizierung von Long COVID. Von allen analysierten Merkmalen erwiesen sich die niedrigen Cortisolspiegel als der wichtigste Einzelprädiktor. Diese Befunde liefern wichtige Informationen für zukünftige Studien zur Pathobiologie von Long COVID und können zur Entwicklung objektiver Biomarker für diese Erkrankung beitragen.

Wir können aus unserer klinischen Erfahrung bestätigen, dass sich eine EBV-Reaktivierung bei vielen Menschen mit echtem LongCOVID findet. Ebenso sehen wir Veränderungen in der Th1/Th2 Balance, der T-Zell-Erschöpfung, so wie in Antikörpern gegen Rezeptoren des vegetativen Nervensystems. Immer wieder zeigt sich auch eine deutliche chronische Inflammation, die über TNF-a oder IL-6 nachweisbar wird, diese findet sich allerdings nicht bei allen Fällen.

Auch eine Erschöpfung der Nebennierenrinde, die sich durch erniedrigte morgendliche Cortisollevel zeigt, können wir bei vielen Patienten feststellen.
Wir halten die Viruspersistenz für durchaus relevant. Deshalb haben wir für Patienten unsere aktuellsten Erkenntnisse in einem Artikel über die vier Säulen der LongCOVID Therapie zusammengefasst. Ausserdem haben wir ein spezielles Protokoll aus der aktuellen Datenlage zusammengefasst um das Spike Protein zu entgiften.

Bedeutung der Ergebnisse

Die gefundenen Unterschiede in den Immunmerkmalen und Biomarkern könnten einen Einblick in die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen von Long-COVID geben. Es wird angenommen, dass persistente Virusreste, Autoimmunität, Dysbiose, latente Virusreaktivierung und Entzündungen an der Entstehung von Long-COVID beteiligt sein könnten. Die identifizierten Immunmerkmale und Biomarker können daher helfen, weitere Untersuchungen zur Pathogenese von Long-COVID anzustoßen und möglicherweise objektive Biomarker für die Diagnose und Behandlung der Erkrankung zu entwickeln.

Wir weisen darauf, dass die identifizierten Biomarker der vorhergehenden Studie unserer Einschätzung nach noch nicht spezifisch genug sind um LongCOVID als eigenständige Erkrankung herauszudifferenzieren, denn diese Veränderung finden sich bei zahlreichen persistierenden Infektionssyndromen, Erschöpfungssyndromen, bei ME/CFS, sowie bei der (funktionellen) Erschöpfung der Nebennierenrinde auf Basis von chronischer Überforderung.

Zusammenfassung

Wir behandeln jeden Patienten individuell als Menschen und behandeln nicht das Diagnosewort. Das hilft mit der individuellen funktionellen Gesundheitssituation zu arbeiten um daraus immer den nächsten sinnvollen Schritt ableiten zu können.

Wir können ganz klar bestätigen, dass es einige Menschen gibt, die nach der Infektion bleibende Symptome behalten haben, genau wie wir ganz klar bestätigen können, dass es einigen Menschen gibt, die nach der COVID Impfung bleibende Symptome behalten haben. Diese -teils sehr schwer betroffenen Menschen- leiden unserer Einschätzung nach ganz klar an den direkten und indirekten Folgen des Spike Proteins, was über Virus oder Impfung in den Körper gelangt ist. Einige Menschen reagieren sehr sensibel und nachhaltig darauf. So konnte kürzlich gezeigt werden, dass Menschen mit Myokarditis nach Impfung persistierendes Spike Protein im Körper zirkulieren haben, während Menschen ohne Myokarditis das nicht haben. Andere Studien zeigen, dass das Spike Protein bis zu 18 Monate nach Infektion/Impfung in einigen Menschen noch in Immunzellen nachweisbar ist, und dass es direkte Schäden an Endothel, Mitochondrien und Blutplättchen auslösen kann. Wir haben dazu ein spezielles Protokoll entwickelt was darüber aufklärt was das Spike Protein ist, was es im Körper macht und was die aktuelle Erkenntnislage darüber ist, wie man es auch entgiften könnte.

Quellen:

Høeg TB, Ladhani S, Prasad V. How methodological pitfalls have created widespread misunderstanding about long COVID. BMJ Evidence-Based Medicine. 2023. [DOI: 10.1136/bmjebm-2023-112338]

Klein, J., Wood, J., Jaycox, J. et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06651-y