MOJO ARTIKEL

Der NAD+ Stoffwechsel
Rapamycin

Geschrieben von Dr. Gerrit Keferstein

Dr. Gerrit Keferstein ist Arzt und Gründer des MOJO Instituts.

NAD+ ist ein essentieller Treibstoff für den mitochondrialen Stoffwechsel. NAD+ steht für Nicotinamid Adenin Dinucleotid. Das „+“ steht bei diesem Molekül dafür, dass ihm ein negatives Elektron fehlt. Daher ist es positiv geladen.

Diese positive Ladung ist ein wichtiger Teil der Funktion von NAD+. Denn dadurch ist es sehr gut darin Elektronen aufzunehmen um damit die Zellatmung im Mitochondrium am Laufen zu halten.

Ohne NAD+ funktionieren Mitochondrien nicht, weil NAD+ notwendig ist um mitochondriale Enzyme zu regenerieren (de-acetylieren).

Ohne NAD+ altern unsere Zellen schneller, weil NAD+ ein notwendiges Substrat für die Sirtuine in unseren Zellen sind, die die Zellalterung regulieren.

NAD+ im Stoffwechsel

Sowohl bei der Verbrennung von Zucker, als auch bei der Verbrennung von Fetten, als auch bei der Energiegewinnung im Mitochondrium wird NAD+ „verbraucht“ indem es mit Elektronen vollgepackt wird. Dadurch wird es zu NADH. Wenn NAD+ komplett in NADH verstoffwechselt wurde und damit „verbraucht“ ist, dann kann weder Zucker, noch Fett, noch andere Zwischenprodukte zu Energie verstoffwechselt werden. Dann findet keine Umwandlung von Kalorien in Lebensenergie mehr statt. Durch einen NAD+ Mangel im Stoffwechsel ist es überhaupt erst möglich, dass man Körperfett hat (viele Kalorien gespeichert als Fett), und GLEICHZEITIG keine Lebensenergie in Form von ATP produzieren kann (was sich u.a. in Müdigkeit zeigt). Daher findet man bei Menschen mit Übergewicht in der Regel einen Mangel an NAD+ in den Zellen.

Das Verhältnis von NAD+ zu NADH, die NAD+/NADH Ratio, ist daher ein wichtiger Marker für den Energiestoffwechsel einer Zelle. Eine geringe Ratio spricht für einen Schaden im Energiestoffwechsel der Zelle.

NAD Stoffwechsel in der Glykolyse

Jede Zelle besitzt NAD+ und es gibt kaum einen Stoffwechselpfad im menschlichen Körper der ohne NAD+ läuft. Schlage ein Physiologiebuch an einer beliebigen Stelle auf und du wirst sehr wahrscheinlich NAD+ finden.

Wir kennen NAD+ seit 1906, aber so richtig spannend wurde die Forschung um NAD+ erst ab Anfang der 2000er als man herausgefunden hat welch elementare Rolle NAD+ nicht nur im Zellstoffwechsel, sondern vor allen Dingen in der Mitochondrienfunktion und bei Alterungsprozessen hat.1,2

NAD+ im Alterungsprozess

Man weiss, dass NAD+ Level im Alter abnehmen. Das hat man zuerst 2012 in Hautgewebe und später in Gehirngewebe nachweisen können.3,4Inzwischen gehen einige Forscher davon aus, dass die Reduktion von NAD+ keine Folge von, sondern eine wichtige Ursache des Alterungsprozesses ist. Das liegt zum Einen daran, dass die Funktion der Sirtuine („die Wächter des Genoms“), die entscheidend am Alterungsprozess beteiligt sind, komplett von NAD+ abhängig ist.5,6Zum Anderen konnte man in den letzten Jahren eindrücklich zeigen, dass NAD+ Alterungsprozesse nicht nur verlangsamen, sondern (zumindest auf Ebene des Genoms und der Zelle) sogar umkehren kann.

Besonders beeindruckend ist eine Studie von 2017 in denen 2 Jahre alten Mäusen eine NAD+ Vorstufe (NMN) injiziert wurde. Unter dem Mikroskop sah das Gewebe dieser Mäuse dann aus wie das Gewebe von 3 Monate alten Mäusen. 

Die Forscher um David Sinclair konnten zeigen, dass NAD+ im Stoffwechsel spezifisch an die NHD Rezeptorstelle des DBC1 Moleküls andockt. Durch diesen direkten Eingriff in PARP und Sirtuinpfade (Sirtuin sind zentrale Alterungsenzyme) reguliert NAD+ sehr direkt die Alterungsprozesse. Die Mäuse, die NAD+ erhalten haben hatten sehr viel weniger DNA Schäden, als die Mäuse, die kein NAD+ erhalten haben. Die NAD+ Mäuse sind nicht nur langsamer gealtert. Die NAD+ Behandlung hat sogar DNA-Schäden UMGEKEHRT, die vor der NAD+ Behandlung schon da waren.

Ähnliche Ergebnisse erzielten sie auch als sie Mäuse gezielt bestrahlten um DNA Schäden auszulösen. NAD+ Mäuse sind vermehrt von den DNA-Schäden durch die Strahlung verschont geblieben und konnten diese sogar umkehren.7

In 2018 konnten Forscher zeigen, dass es mit NAD+ im Stoffwechsel auch möglich sein könnte Alzheimer umzukehren, weil NAD+ den Energiehaushalt von Alzheimergeschädigten Neuronen wiederherstellen kann, DNA Schäden reparieren kann, und den Abtransport fehlgefalteter Proteine (Tau-Proteine) steigern kann. Mäuse, die NAD+ erhalten haben konnten Symptome und Biochemie von Alzheimer umkehren.8

Die lebensverlängernde Wirkung von regelmässigem Fasten wird sich auch über die Optimierung des NAD+/NADH Verhältnisses erklärt, was wiederum zu einer Regulierung des Sirtuin-Pfades führt.9

Warum nehmen NAD+ Speicher im Alter ab?

Ein wichtiger Grund für weniger NAD+ im Stoffwechsel sind akkumulierende Acetylierungsprozesse in der Zelle durch ein PUSH/PULL Ungleichgewicht, wie wir es in der Immunsignatur Ausbildung beschreiben . „Nördlich“ der mitochondrialen Membran stauen sich Fettsäuren und Kohlenhydrate an (PUSH), weil die Elektronentransportkette auf Basis von Mikronährstoffmängeln der mitochondrialen Enzyme, zuviel Linolsäure in der mitochondrialen Membran, zu wenig UCP1 Pufferung und fehlender ATP Anforderung über geistige/körperliche Aktivität, nicht adäquat funktioniert. Die gestauten Fettsäuren/Kohlenhydrate entzünden sich (Metaflammation. chronische Stoffwechselentzündung), acetylieren mitochondriale und zelluläre Enzyme und reduzieren die Fähigkeit der Zelle NAD+ aus NADH zu regenerieren. Weniger chronische Entzündung hält NAD+ Speicher aufrecht10,11

Es ist nicht per se so, dass Alterung die NAD+ Speicher senkt. Es sieht viel danach aus, als ob eine chronische Stoffwechselentzündung (Metaflammation) die NAD+ Spiegel senkt und so Alterung beschleunigt. Das nennt sich Inflammaging. Alterung durch Entzündung.

Wie hält man NAD+ Spiegel im Alter aufrecht?

Ein wichtiger Grund für NAD+ Reduktion im Stoffwechsel ist ein Mangel an Muskelmasse und weniger Muskelaktivität. Athleten haben eine etwa doppelt so hohe Aktivität von NAMPT, einem entscheidenden Enzym für die körpereigene Synthese von NAD+.Sport erhöht also die NAD+ Speicher. Auch im Alter. 15

Regelmässig und konstant zu essen reduziert auch NAD+ Speicher, weil durch die Verstoffwechslung von Nahrung NAD+ zu NADH reduziert wird. Der Körper braucht Essenspausen um NAD+ aus NADH zu regenerieren. Regelmässiges Fasten hält NAD+ Speicher also aufrecht.16,17

Ein weiterer Grund ist, dass eine mitochondriale Dysfunktion, die ebenfalls Mikronährstoffmängel, zuviel Linolsäure, sowie andere Substanzen entstehen kann, ebenfalls zu einer Reduktion von NAD+ führt. Ausserdem kann Ionisierende Strahlung zusätzlich sehr direkt NAD+ Level reduzieren.5

Das führt insgesamt in einen Teufelskreis, weil geringer NAD+ Spiegel auch gleichzeitig eine mitochondriale Dysfunktion verstärken können. 5,18

Wie kann man den NAD+ Stoffwechsel verbessern?

Dass dieser Teufelskreis mit einer externen Gabe von NAD+ oder NAD+ Vorstufen durchbrochen werden kann, wurde bereits in einigen Studien (auch an Menschen) gezeigt in denen die Gabe von NAD+ zu einer Regeneration von bereits kranken Mitochondrien geführt hat.19–22

Dies ist ein wichtiger Grund warum wir NAD+ Infusionen bei Erkrankungen des Stoffwechsels, sowie mitochondrialen und neurodegenerativen Erkrankungen einsetzen.

Diese verbesserte Mitochondrienfunktion führt zu einem Besserung Stoffwechsel von Fettsäuren und auch zu einer besseren Resilienz der Zelle gegenüber oxidativem Stress. Kurzum : Wenn Mitochondrien gesund sind, dann haben unsere Zellen eine höhere physiologische Knautschzone. Wir verkraften also mehr oxidativen Stress ohne krank zu werden oder Leistung einzubussen.18,23–26

Alternativ zu einer Infusion kann man auch die Vorstufe NMN als Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen. Dieses wird aber nicht so gut die NAD+ Level im Gehirn anheben, weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht so gut überwinden kann wie NAD+, welches über den Connexin 43 Transporter seinen Weg ins Gehirn findet.27

Erhöhte NAD+ Speicher scheinen einer der primären Gründe dafür zu sein warum Fasten das Leben verlängert und warum eine nährstoffreiche Ernährung ohne Pflanzenöle so positive Effekt auf Energielevel und Krankheitsprognosen (besonders bei neurologischen Erkrankungen) hat.28–31

Wenn man allerdings vorgeschädigt ist, erkrankt ist, oder aus diversen Gründen nicht „perfekt gesund“ leben kann, dann kann eine NAD+ Infusion sehr viel Sinn machen.

NAD+ Stoffwechsel in Alterung, Ernährung, und Mitogenese

Abbildung 1- Cantó, Carles, Keir J. Menzies, and Johan Auwerx. 2015. “NAD(+) Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus.” Cell Metabolism 22(1):31–53. Zu „High-Fat Diet“ gibt es inzwischen neuere Hinweise, die zeigen, dass man sehr differenziert betrachten muss welche Fettsäuren konsumiert werden.

Referenzen

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3.        Zhu, X.-H., Lu, M., Lee, B.-Y., Ugurbil, K. & Chen, W. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.112,2876–2881 (2015).

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