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Die molekularen Grundlagen der Regenerationsmedizin

Geschrieben von Dr. Gerrit Keferstein

Dr. Gerrit Keferstein ist Arzt für funktionelle Medizin, mitochondriale Medizin und Neuroimmunologie. Er ist Gründer und medizinischer Direktor des MOJO Instituts für Regenerationsmedizin.

Die „Selbstheilungskräfte aktivieren“ war bis vor 20 Jahren noch ein Spruch, der von der Schulmedizin nicht ernstgenommen werden konnte.

Heute geht für jemanden, der sich mit Gesundheit und Leistungsfähigkeit des Menschen auseinandersetzt, kein Weg mehr an den molekularen Grundlagen der Regenerationsmedizin vorbei.

Regenerationsmedizinische Forschung des 21. Jahrhunderts

Die Wissenschaft der letzten 20 Jahre hat eindrücklich gezeigt welche molekularen Pfade für Zellalterung, Geweberegeneration, Stammzellaktivierung und Energiebereitstellung verantwortlich sind und -vor allen Dingen- wie wir diese Pfade gezielt modulieren können.

Während die Wissenschaft des 20. Jahrhunderts dominiert wurde von mechanischen Innovationen und Innovationen, die auf der Keimtheorie basieren, ist das 21. Jahrhundert bisher das Jahrhundert der Zellbiologie.

Einen wichtigen Startschuss zur Forschung des 21. Jahrhunderts lieferte der US-amerikanische Biologe Leland Hartwell, der im Jahre 2001 den Nobelpreis für Medizin für seine Entschlüsselung des Zellzyklusses erhielt.

Danach folgten wichtige Nobelpreise für :

  • Sidney Brenner in 2002, der uns zeigen konnte wie eine Zelle ihren Tod einleitet,
  • Mario Capecchi in 2007, der wichtige Grundlagen zur Stammzelltherapie legte,
  • Elizabeth Blackburn, die 2009 den Nobelpreis erhielt für die Entdeckung der genetischen Alterung und der Rolle des Telomeraseenzyms,
  • Bruce Beutler und Jules Hoffmann, die mit dem Toll-Like Rezeptor einen der wichtigsten Schlüssel in unserem Verständnis chronischer Erkrankungen entdeckt haben und dafür in 2011 den Medizinnobelpreis erhielten,
  • John Gurdon und Shin’ya Yamanaka für die Entdeckung der Yamanaka Faktoren, Enzymatische Schalter in der Zelle, die in der Lage sind eine ausgereifte Zelle wieder zu einer Stammzelle werden zu lassen,
  • James Rothman, der mit seinem Team 2013 den Nobelpreis erhalten hat für Erkenntnisse über Zellmembranen, die entscheidende Hinweise auf die Entstehung von Insulinresistenz und Diabetes lieferten,
  • Yoshinori Osumi in 2016, der die Autophagie, den zellulären Entrümpelungsprozess entdeckte, der entscheidend an Zellalterung beteiligt ist,
  • Jeffrey Hall und Michael Young in 2017, die die molekularen Grundlagen unserer inneren Uhr entschlüsselten und zeigen konnten, dass jede Zelle eine eigene innere Uhr hat,
  • William Kalin in 2019, der zeigen konnte wie intermittierende Sauerstoffverfügbarkeit auf Zellebene reguliert wird.

Viele Grundsteine für die jeweiligen Nobelpreise sind bereits einige Jahrzehnte vor der Preisverleihung gelegt wurden. Forscher haben ihre Ehrung häufig erst viele Jahre nach ihren entscheidenden Durchbrüchen erhalten. Genauso gibt es auch heutzutage entscheidende Durchbrüche, die noch nicht geehrt wurden.

So zum Beispiel Douglas Wallace, der führende Mitochondrien-Forscher. Er konnte zeigen, dass wir Mitochondrien nur von unserer Mutter vererben, und er konnte zeigen, dass mitochondriale Schädigung sowohl von Geburt an vorhanden sein können (primär) als auch während des Lebens durch einen entsprechenden Lebensstil erworben werden können (sekundär) und wieder rückgängig gemacht werden können.

Oder Mari Dezawa, die in 2010 die so genannten „Muse Zellen“ entdeckte. Das sind komplett funktionsfähige Stammzellen, die sich in allen unserer Gewebe befinden. Unter bestimmten Bedingungen sind diese aktivierbar und tragen damit zur Regeneration des Organismusses bei.

Oder der Genetiker David Sinclair von der Harvard University, der Alterung als heilbare Krankheit bezeichnet, die nicht genetisch, sondern epigenetisch reguliert wird und somit entscheidend von unserem Lebensstil abhängig ist. Auf Basis dieser Prinzipien konnte er das Leben von Mäusen und Ratten bereits um mehr als 40% verlängern.

Aber gehen wir die entscheidenden Erkenntnisse mal Stück für Stück durch.

Yamanaka Faktoren

Das klassische Verständnis von Zellbiologie war, dass eine Zelle als so genannte omnipotente („alles könnende“) Stammzelle beginnt (zum Beispiel Eizellen) und dann spezialisiert sie sich (Prozess der Ausdifferenzierung) um dann irgendwann zu einer so genannten pluripotenten Stammzelle zu werden, die dann zwar nicht mehr alles kann, aber vieles. Zum Beispiel eine Stammzelle, die zu allen Bindegewebearten werden kann (Knochen, Knorpel, Haut, etc..).

Im letzten Schritt muss sich diese Zelle dann entscheiden, ob sie eine Hautzelle, eine Knorpelzelle, etc. werden möchte. Wenn diese Entscheidung einmal getroffen ist, dann kann sie nicht mehr zurück. Sie ist dann „ausdifferenziert“.

Ein neues Paradigma der Stammzellforschung

Der japanische Forscher Shin’ya Yamanaka hat viel mit embryologischen Stammzellen gearbeitet und wusste um das enorme Regenerationspotential dieser Zellen. Es hat ihn gestört, dass man dafür immer einen Embryo „töten“ musste um die Stammzellen zu extrahieren. Und so hat er sich gefragt was eigentlich der zentrale Unterschied einer Stammzelle und einer normalen Zelle ist. Er hat festgestellt, dass der Unterschied kein genetischer, sondern ein epigenetischer ist, also ein Unterschied, der veränderbar ist. So hat er sich auf die Suche gemacht nach den exakten epigenetischen Faktoren, die eine Zelle zu einer Stammzelle machen. Er hat sie gefunden. Die Yamanaka Faktoren. Mit Hilfe dieser Faktoren ist es möglich normale Zellen wieder zu Stammzellen zu machen. Diese Stammzellen nennen sich dann „induzierte pluripotente Stammzellen“. Dies funktioniert reproduzierbar im Labor.


Es ist aktueller Gegenstand der regenerationsmedizinischen Forschung welche exakte Ausprägung dieses biologische Prinzip im lebenden Organismus hat. An Mäusen konnte gezeigt werden, dass es auch am lebenden Organismus möglich ist. Ein wichtiger Schlüssel scheint dabei nicht die chronische Aktivierung der Yamanaka Faktoren zu sein, sondern die intermittierende Aktivierung. Und dies ist über den Lebensstil möglich.

Intermittent Life

In den 60ern und 70ern war die Forschung der Anti-Oxidantien gerade En Vogue. Man hatte sich erhofft mit Hilfe von Anti-Oxidantien den oxidativen Stress -als wichtige Ursache von Zellschäden- komplett antagonisieren zu können und damit Alterung aufzuhalten.

Was sich aber schnell herausstellte war, dass :
1) Chronische Gabe von Anti-Oxidantien das Leben verkürzt
2) Chronische Gabe von Anti-Oxidantien Leistung (Ausdauer, Kraft, etc.) reduziert
3) Chronische Gabe von Anti-Oxidantien Krankheiten nicht verhindert


Warum ist das so? Weil man feststellte, dass oxidativer Stress ein wichtiger Wachstums- und Regenerationsreiz ist. Immerhin produziert Sport hohe Mengen an oxidativem Stress. Wenn man durch die chronische Gabe von Anti-Oxidantien den oxidativen Stress komplett neutralisiert, dann nimmt man das wichtigste Lebenselixier : Stress.


Stress als Lebenselixier? Ja!

Und zwar der akute, intermittierende. Chronischer Stress verkürzt das Leben, fördert Krankheiten, reduziert Regeneration. Akuter Stress, intermittierender Stress macht genau das Gegenteil. Er verlängert das Leben, reduziert Krankheiten, steigert Regeneration.
Deutlich wurde dieses Prinzip nicht nur in der Anti-Oxidantien Forschung der 70er Jahre, sondern auch in der modernen Forschung über Hochintensives Intervalltraining (HIIT), intermittierendes Fasten, intermittierende Kälte und intermittierendes Trinken. All diese Interventionen sprechen molekulare Pfade wie Nrf-2, AMPK, mTOR und PPAR, die allesamt bei einer intermittierenden Aktivierung alle Weichen auf Regeneration und Anti-Aging umstellen. Intermittierendes Essen ist sicherlich eine der eindrücklichsten Interventionen.

Autophagie

Nachdem sich die Ernährungswissenschaften jahrzehntelang gestritten WAS wir Menschen essen sollen und zu keinem wirklichen Ergebnis kam, musste man die Frage anders stellen. Jede Untersuchung, die vergleichen wollte, ob pflanzliche oder tierische Nahrung, Proteine oder Kohlenhydrate, ballaststoffreich oder ballaststoffarme Ernährung, kam nur zu marginalen Unterschieden. Wissenschaftlich gesprochen ist es fast egal WAS man isst (vorausgesetzt es ist echtes, nicht verarbeitetes Essen). Es macht keinen wirklichen Unterschied auf unsere Lebensdauer, Krankheitsrisiken, oder Leistungsfähigkeit.
Die Frage muss also anders gestellt werden. Nicht „WAS sollen wir essen?“, sondern „WANN sollen wir essen?“. Und dabei stiessen Forscher auf einschneidende Ergebnisse.

Nahrungsmitteltiming

Angefangen hat diese Untersuchungslinie mit Hefepilzen. Intermitterende Fütterung von Hefepilzen hat ihr Leben deutlich verlängert. Dies konnte in Mäusen und Ratten bestätigt werden. Einige Fastenprotokolle konnten eine 80%ige Lebensverlängerung bei Mäusen erreichen.
Auch bei Menschen reduzieren einige Fastenprotokolle deutlich alle zellulären Marker der Alterung und steigern alle zellulären Marker der Regeneration. Ob es auch das Leben verlängern wird, wird sich zeigen, denn menschliche Versuche sind aus vielen Gründen (u.a. lange Lebensdauer) nicht durchführbar.

Intermittierende Protokolle

Das klassische intermittierende Fasten, bei dem 16 Stunden gefastet wird, und Essen nur innerhalb eines 8h Fensters durchgeführt wird, ist zwar praktikabel, aber nicht das effektivste. Ausserdem wird es häufig falsch eingesetzt, weil dann zu häufig gegessen wird während des 8h Fensters. Protokolle wie „Alternate Day Fasting“, bei dem nur jeden zweiten Tag gegessen wird, oder Protokolle, die Fastenperioden von über 72h beinhalten, zeigen grössere Effekte. Wenig überraschend ist auch, dass eine Intermittierung des intermittierenden Fastens, das so genannte periodische Fasten, bei dem einige Wochen intermittierendes Fasten durchgeführt, und dann einige Wochen nicht, in einigen Studien die grössten Effekte zeigt.

Gut durchgeführte Intermittierende Fastenprotokolle reduzieren deutlich metabolische Entzündung, reduzieren Leberfett, Körperfett, Viszeralfett, verbessern Blutzuckerregulation, regeneriert die Bauchspeicheldrüse von Diabetes, und aktiviert Stammzellen.
Auch Fasten-imitierende Ernährungsformen, die molekular das Fasten imitieren, ohne dass man Fasten muss zeigen ähnliche Effekte.
Einer der zugrunde liegenden Effekte ist die Autophagie, der natürliche Prozess der Zellreinigung, der vor allem in einem gefasteten Zustand aktiviert wird.
Fehlregulierte Autophagie (zB durch chronisches Essen) ist daher mit zahlreichen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden :

  • Krebs
  • Ansammlung neurodegenerativer Plaques bei Demenzerkrankungen
  • Muskelerkrankungen / Myopathien
  • chronische Infektionen
  • funktionelle Leberinsuffizienz

Eine fehlende Autophagie führt zu einer Akkumulation nicht-funktionaler Zellbestandteile. Diese blockieren dann den Zellstoffwechsel. Und machen nicht genug Platz für neue, funktionale Zellbestandteile. Das ist vor allen Dingen für die Mitochondrienfunktion relevant.

Mitochondriale Heteroplasmie

Mitochondrien sind Organellen innerhalb der menschlichen Zelle, die eine eigene DNA besitzen und sich so eigenständig fortpflanzen und teilen können. Sie sind nicht auf die menschliche DNA angewiesen. Dementsprechend gehen Mitochondrien auch nicht aus der menschlichen DNA hervor, sondern werden als ganze Organellen übertragen. Das geschieht zum Beispiel über die Eizelle von der Mutter an ihre Kinder. Im Spermium ist nicht genug Platz für ausreichend Mitochondrien, so dass ein Kind seine Mitochondrien primär von der Mutter erhält.
Im Gegensatz zu menschlichen Zellen sind Mitochondrien in der Lage einen Sauerstoffbasierten Energiestoffwechsel durchzuführen (aerober Stoffwechsel). Etwa 80-90% unserer täglichen Energie stammt aus diesem Energiestoffwechsel.


Wenn die mitochondriale Funktion abnimmt, dann verliert unsere menschliche Zelle also die Fähigkeit des aeroben Stoffwechsels. Im anaeroben Stoffwechsel kann nur Zucker verbrannt werden, jedoch keine Fettsäuren und keine Proteine. Ausserdem entsteht im anaeroben Stoffwechsel Laktat und Säure als Stoffwechselzwischenprodukte. Deshalb resultiert aus mitochondrialen Funktionsstörungen :

  • reduzierte Energieproduktion
  • chronische Übersäuerung der Zellen
  • Fettstoffwechselstörungen
  • Heisshunger auf Zucker (weil einzige anaerobes Energiesubstrat)

Die sekundären Konsequenzen eines chronischen Energiemangels und einer chronischen Übersäuerung finden sich in reduzierter Lebenserwartung einem erhöhten Risiko so ziemlich aller bekannten Erkrankungen.

Bis vor einigen Jahren waren nur die primären Mitochondriopathien, also die von Geburt an existierenden Mitochondrienfehler eine anerkannte Erkrankung. Jedoch hat sich deutlich herausgestellt, dass Mitochondrienschäden über die Lebenszeit akkumulieren können und sich in verschiedenen Milieus eine kranke Mitochondrienpopulation entwickeln kann.

Unterschiede in mitochondrialer Funktion liegen vielen modernen Erkrankungen wie Diabetes, Alzheimer, Parkinson, Krebs, Fibromyalgie, Depressionen und chronischer Müdigkeit zu Grunde und können erklären warum Naturvölker -trotz gleicher Genetik und gleicher Lebenserwartung- nicht von diesen Erkrankungen geplagt sind, während diese Erkrankungen in unserer Gesellschaft exponentiell ansteigen.

Mit der Wanderung der Menschheit über die letzten 100.000 Jahre haben sich auch Unterschiede in der mitochondrialen DNA (mtDNA) manifestiert. So können die Mitochondrien von Nordeuropäern den Fettstoffwechsel entkoppeln und in Hitzeentwicklung umpolen. So können Nordeuropäer aus Fetten Wärme generieren, während Afrikaner das nicht so gut können.

Jede menschliche Zelle hat im Schnitt 1000 Mitochondrien. Die Lebensdauer eines einzelnen Mitochondrions liegt bei wenigen Tagen bis einigen Wochen. Wenn von diesen 1000 Mitochondrien einige Schäden abbekommen (zB durch Umweltgifte), dann entsteht eine so genannte „mitochondriale Heteroplasmie“, das bedeutet nichts anderes als dass die Mitochondrien unterschiedlicher Qualität sind.

Mitochondrienzucht


Unser Lebensstil (wann wir essen, was wir essen, wann wir Sport machen, Sonnenkontakt, etc..) entscheidet nun darüber welcher Mitochondrien sich fortpflanzen. Und zwar über Prozesse, die sich „Mitogenese / mitochondriale Biogenese“ (Stimulation des Mitochondrienwachstums) und „Mitophagie“ (Ausräumen der kaputten Mitochondrien) nennen. Das genaue Zusammenspiel von Mitogenese und Mitophagie kann man als Mitochondrienzucht bezeichnen. Und genau wie es bei jeder Form von Zucht wichtig ist WANN man die Reize setzt, WELCHE Reize man setzt, und WIE man die Reize setzt, so ist es auch bei der Mitochondrienzucht relevant.
Im Mittelpunkt der regenerationsmedizinischen Forschung stehen mitogenetische Reize und mitophagische Reize und die Fragestellung nach der optimalen Dosierung und Periodisierung dieser molekularen Reize.
Denn dadurch ist es möglich den Kurs von schweren mitochondrialen Funktionsstörungen wieder umzukehren. Einer der wichtigsten Schalter für die mitochondriale Biogenese nennt sich mTOR.

mTOR und Altern als Krankheit

Die Geschichte von mTOR fing an mit einer Expedition im Jahre 1969 auf der Osterinsel, die im Volksmund „Rapa Nui“ genannt wird. Ein kanadisches Forscherteam isolierte dort aus einem Bakterien eine Substanz, die das Bakterium als Verteidigung gegen Pilze einsetzt, welches dann Rapa-Mycin getauft wurde. Zunächst wurde keine Funktion dieser Substanz entdeckt. Weitere Analysen deckten dann jedoch auf, dass diese Substanz krebsunterdrückend wirkt. Allerdings wurde erst 1990 in der Schweiz in Säugetieren ein Rezeptor entdeckt an den Rapamycin sehr potent andocken kann. Dieser Rezeptor wurde dann „Säugetierziel für Rapamycin“ oder englisch : „mammalian target of rapamycin (mTOR)“ genannt.

Die molekulare Basis des Alterns


Sehr schnell stellte sich heraus, dass das ein sehr besonderer Fund war, denn mTOR ist heute einer der zentralen molekularen Pfade in der Steuerung von Alterung, Gesundheit und Leistungsfähigkeit.
Durch Rapamycin konnte der mTOR-Pfad sehr effektiv blockiert werden, was in den Tieren zu einer Immunsuppression führte und zu weniger Krebs. Deshalb ist Rapamycin heute das Medikament der Wahl nach Organtransplantationen um die körpereigene Abstossungsreaktion zu vermeiden.
Was man jedoch auch feststellte ist, dass der Einsatz der natürlichen Substanz Rapamycin recht deutlich die Lebensdauer von Mäusen verlängert. Am Anfang waren es nur 10-15%. Mit der Zeit lernte man, dass vor allen Dingen die intermittierende Gabe von Rapamycin, also die intermittierende Blockierung von mTOR den lebensverlängernden Effekt bringt. Heute bekommt man mit einer hohen Dosis Rapamycin alle 5 Tage bereits eine 60%ige Lebensverlängerung bei Mäusen hin. Rapamycin ist jedoch nicht die einzige Substanz die mTOR blockiert.


Es gibt zahlreiche Substanzen die mTOR blockieren und die im intermittierenden Einsatz das Leben verlängern können.
Ein Forscherteam der Harvard University um den australischen Genetiker David Sinclair forscht seit über 15 Jahren an mTOR und seinen Konsequenzen für Alterung und Gesundheit. Er kommt ebenfalls zu dem Schluss, dass vor allen Dingen der intermittierende Einsatz von mTOR Inhibitoren (u.a. Rapamycin) und mTOR Aktivatoren (u.a. Aminosäuren) den Alterungsprozess (den er als Krankheitsprozess beschreibt) aufhalten können. Mit der Einschätzung Alterung als Krankheit zu bezeichnen reiht er sich in ein Forscherfeld ein, welches sich mit dem grossen Feld des Inflammagings auseinandersetzt.

Inflammaging, Metaflammation und das HYPER-Leben

Inflammaging beschreibt wie akkumulierte, entzündliche Schäden (Inflammation) unser Immunsystem und unsere Zellfunktion kumulativ schädigen und so das resultiert, was wir dann als Alterung bezeichnen.
Die Inflammation kann ihre Ursachen haben in Belastungen durch Umweltgifte, und in chronischen Infektionen. Die Hauptursache für chronische Inflammation ist jedoch ein chronischer Lebensstil. mTOR aktiviert das angeborene Immunsystem über den „Toll Like Receptor 4 (TLR4)“. Eine chronische Aktivierung von mTOR führt also zu einer chronischen Aktivierung des angeborenen Immunsystems und so zu einer chronischen Inflammation.
Diese chronische Inflammation, die ihren Ursprung in einer chronischen Aktivierung des Stoffwechsels hat, nennt sich metabolische Inflammation oder auch Meta-flammation. Aus einer chronischen Hyperaktivierung von mTOR resultiert also eine Metaflammation, die zur Folge hat :

  • Hyperinsulinämie
  • Hyperlipidämie
  • Hyperglykämie
  • Hypertonie
  • Hypertrophie (bei wenig Sport -> Fettgewebehypertrophie)
    Das HYPER-Leben. Die Lösung ist u.a. ein intermittierender Lebensstil mit intermittierender Aktivierung von mTOR.

Die Regenerationsmedizin befasst sich mit den molekularen Netzwerken die Alterung, Gesundheit, Krankheit und Leistungsfähigkeit zu Grunde liegen und sie befasst sich mit der optimalen Periodisierung der Reize von Inhibition und Stimulation dieser molekularen Netzwerke über Lebensstilinterventionen, pflanzliche Substanzen, und synthetische Substanzen.

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